CANTIM CORPORE SANO 2025 (PARTE III)

Seu cérebro está cansado? Pesquisadores estão descobrindo as raízes da fadiga mental

Artigo publicado na Nature em 10/12/2025, onde pesquisadores de diferentes nacionalidades afirmam que descobrir melhores maneiras de medir a exaustão cognitiva, pode indicar tratamentos para a Longa COVID e outros distúrbios debilitantes.

Perto do fim de sua primeira série de partidas de xadrez contra o computador Deep Blue da IBM, em 1996, o grande mestre russo Garry Kasparov, lamentou o que considerava uma desvantagem injusta: “Estou realmente cansado. Essas partidas exigiram muita energia. Mas se eu jogasse uma partida com outro humano, meu oponente também estaria exausto.”

Enquanto a inteligência artificial pode continuar funcionando enquanto tiver energia, o cérebro humano se cansa, e você não precisa ser um grande mestre de xadrez para entender essa sensação. Qualquer pessoa pode ficar esgotada após um longo dia de trabalho, na escola ou lidando com as inúmeras decisões do dia a dia. Essa exaustão mental pode minar a motivação, prejudicar o foco e corroer o julgamento. Pode aumentar as chances de erros por descuido. Especialmente quando combinada com privação de sono ou desregulação do ritmo circadiano, a fadiga cognitiva também pode contribuir para erros médicos fatais e acidentes de trânsito.

Foram em parte os comentários de Kasparov sobre seu cansaço que inspiraram Mathias Pessiglione, neurocientista cognitivo e diretor de pesquisa do Instituto do Cérebro de Paris, a estudar o cérebro fatigado. Ele queria saber: "Por que esse sistema cognitivo é propenso à fadiga?"

Pesquisadores e clínicos têm lutado há muito tempo para definir, medir e tratar a fadiga cognitiva, baseando-se principalmente em relatos pessoais sobre o quão cansados ​​as pessoas dizem se sentir. Agora, no entanto, cientistas de diversas áreas, estão utilizando abordagens experimentais inovadoras e marcadores biológicos, para investigar as raízes metabólicas e as consequências da fadiga cognitiva.

Esses esforços estão recebendo um impulso em termos de atenção e financiamento, em grande parte devido à Longa COVID, que afeta aproximadamente 6 em cada 100 pessoas após a infecção pelo coronavírus SARS-CoV-2, afirma Vikram Chib, engenheiro biomédico da Universidade Johns Hopkins, em Baltimore, Maryland. "O principal sintoma da Longa COVID é a fadiga", diz Chib. "Acho que isso abriu os olhos de muita gente."

Chib e outros pesquisadores esperam, que uma compreensão fundamental da fadiga cognitiva, ajude os bilhões de pessoas que a enfrentam ocasionalmente, bem como as dezenas de milhões que a sofrem de forma mais extrema e crônica. Além de ser comum em casos de Longa COVID, a fadiga debilitante é um sintoma da síndrome da fadiga crônica, também conhecida como encefalomielite miálgica (SFC/EM), transtorno de estresse pós-traumático, esclerose múltipla, depressão e doença de Parkinson. A exaustão mental extrema, também pode ocorrer após tratamento de câncer, traumatismo craniano, acidente vascular cerebral ou exposição a certas toxinas.

“A fadiga é um problema realmente sério”, afirma Chib. “Precisamos descobrir como estudá-la e como intervir.”

O que é fadiga cognitiva?

No início de uma partida de xadrez, um jogador profissional pode confiar em aberturas bem ensaiadas. "Os primeiros cinco, seis ou sete lances, podem ser feitos sem pensar", diz Pessiglione. Mas quando surge uma posição desconhecida no tabuleiro, o jogador não tem mais uma rotina pronta. Ele "precisa pensar", afirma. O mesmo acontece com um motorista que entra em uma rua desconhecida. Em estradas que já percorreu centenas de vezes, o piloto automático mental pode entrar em ação. Mas se ele pegar uma rota desconhecida, diz Pessiglione, as demandas sobre o cérebro se intensificam.

Controle cognitivo é o termo que os cientistas usam para descrever esse esforço de direcionar e regular o pensamento. Com o tempo, segundo uma das principais teorias, manter o controle se torna custoso para o cérebro, e a fadiga surge. Os cientistas não têm certeza do porquê. Alguns acreditam que esteja relacionado à forma como as células lidam com a sobrecarga de energia; outros apontam para o acúmulo de toxinas provenientes da atividade neural. Mas os pesquisadores tendem a concordar que a sensação de fadiga é protetora, um aviso de que o cérebro está se aproximando de um limite fisiológico e é hora de descansar.

Cientistas afirmam, que diversos fatores moleculares em diferentes regiões do cérebro, podem estar envolvidos. Pesquisadores encontraram possíveis ligações entre a fadiga cognitiva e alterações nos níveis de metabólitos como glicose e lactato, mensageiros neuroquímicos como glutamato e adenosina, e uma proteína envolvida na aprendizagem e na memória, chamada fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Até mesmo a proteína beta-amiloide, um fragmento associado à doença de Alzheimer, pode contribuir, interrompendo sinapses, interferindo na eliminação do glutamato ou aumentando a neuroinflamação. No entanto, ainda não se sabe ao certo o que é um marcador e o que é uma causa.

O neurocientista cognitivo Clay Holroyd, da Universidade de Ghent, na Bélgica, está entre os pesquisadores que defendem a teoria do acúmulo tóxico na fadiga cognitiva. Essa ideia vem ganhando força nos últimos cinco anos, embora ainda não esteja claro qual é o metabólito residual. Ele compara a sensação de fadiga à dor: ambas desempenham um papel na proteção do corpo contra danos cumulativos.

Mas mesmo que a pessoa ignore a sensação inicialmente, ele afirma que, na maioria dos casos, o risco de danos metabólicos reais é mínimo. "Temos um mecanismo de segurança automático", diz ele. "Você pode trabalhar muito, muito, muito duro por um tempo, mas eventualmente precisará dormir." Embora fazer uma pausa na tarefa possa oferecer alívio temporário, o sono tem um papel muito mais restaurador. O sono, especialmente o sono profundo de ondas lentas, funciona como a manutenção noturna do cérebro. Ele elimina os resíduos metabólicos e recalibra os circuitos e as células para que possam usar melhor as reservas de energia.

Em busca de melhores métodos

Convencionalmente, a fadiga cognitiva tem sido quantificada, pedindo-se à pessoa que relate seus próprios níveis de fadiga ou detectando uma mudança em seu desempenho em testes de memória de trabalho ou outras tarefas. Essas não são boas medidas, dizem os cientistas. Quedas no desempenho podem ser mascaradas por fatores como motivação, tédio e frustração. O desempenho também pode ser prejudicado pelo treinamento, como quando um jogador de xadrez automatiza uma sequência de movimentos.

Os autorrelatos, por sua vez, são subjetivos e pouco confiáveis. "As pessoas são péssimas juízas de sua própria fadiga", diz Daniel Forger, pesquisador em medicina computacional da Universidade de Michigan, em Ann Arbor, que está investigando novas maneiras de avaliar a fadiga cognitiva.

Para entender melhor a fadiga, Pessiglione, Chib e outros pesquisadores, estão tentando conectar a compreensão de seu funcionamento bioquímico com a forma como ela afeta a motivação. A hipótese atual: a fadiga cognitiva surge de alterações metabólicas em partes do cérebro, responsáveis ​​pelo controle cognitivo. Essas alterações, sejam elas resultantes do esgotamento das reservas de energia ou do acúmulo de resíduos, modificam a forma como os circuitos cerebrais avaliam os custos e benefícios do esforço mental, direcionando as decisões para opções mais fáceis e com recompensas mais imediatas.

Em um estudo de 2022, Pessiglione e sua equipe simularam um dia de trabalho, pedindo a participantes saudáveis, ​​que dedicassem várias horas a versões fáceis ou difíceis das mesmas tarefas cognitivas. Em uma das tarefas, os participantes observavam letras aparecendo uma após a outra em uma tela, e precisavam decidir se cada nova letra correspondia a uma letra apresentada um determinado número de letras antes. Lembrar se a letra na tela correspondia à terceira letra anterior, por exemplo, seria muito mais difícil do que lembrar se correspondia à primeira.

Após esse dia de trabalho simulado, os participantes fizeram escolhas entre recompensas imediatas menores e recompensas maiores, porém mais tardias. Aqueles que completaram as tarefas mais difíceis foram mais propensos a optar pela gratificação instantânea. Essa preferência também foi consistente com um maior acúmulo de glutamato, um dos metabólitos que se suspeita aumentarem com o esforço cognitivo, no córtex pré-frontal lateral. Esta região do cérebro está envolvida em funções executivas, como memória de trabalho e tomada de decisões, e foi constatado que apresenta menor atividade após um dia árduo de trabalho simulado.

Matthew Apps, neurocientista cognitivo da Universidade de Birmingham, no Reino Unido, afirma que a dinâmica da dopamina, que interage intimamente com a adenosina, o glutamato e outros neurotransmissores no cérebro, pode ajudar a explicar a conexão entre o estresse neurometabólico e a sensação de fadiga. Como a dopamina aumenta o valor percebido das recompensas, ela normalmente impulsiona a motivação para investir esforço. Ele propõe que o esforço prolongado pode causar uma queda nos níveis de dopamina, tornando as pessoas menos dispostas a trabalhar pela mesma recompensa.

Juntas, essas e outras linhas de pesquisa semelhantes, estão começando a revelar como os níveis dessas moléculas e as medidas da atividade cerebral se relacionam com a fadiga.

Em resumo, diz Chib, há “algo acontecendo com a química do seu cérebro” que altera seu cálculo sobre se você deve ou não exercer esforço cognitivo. Ele afirma que a química basal difere entre as pessoas: “Você e eu podemos ter concentrações diferentes de neurotransmissores no cérebro, e essa diferença inerente pode me fazer sentir muito cansado, enquanto você consegue persistir.”

Essas diferenças, ou outras semelhantes, na química do organismo, podem ajudar a explicar a fadiga crônica e outras formas de fadiga extrema. Em pessoas com Longa COVID ou ME/CFS (Encefalomielite Miálgica/Síndrome da Fadiga Crônica), uma pequena tarefa mental pode parecer tão intimidante quanto realizar uma cirurgia cerebral.

Para Ana Lia Tamariz, artista e coach de saúde e bem-estar em Miami, Flórida, que tem ME/CFS, simplesmente ouvir música ou ler um livro, muitas vezes exige um esforço imenso. "Às vezes, não consigo ler mais uma palavra", diz ela. "Imagine sair da anestesia de um procedimento cirúrgico grogue. Imagine nunca mais sair desse estado."

Para ela, a fadiga cognitiva e física pode ser difícil de separar. Qualquer tarefa cognitivamente exigente pode deixá-la fisicamente exausta, diz ela. E qualquer tarefa fisicamente exigente, pode deixá-la mentalmente esgotada. Tamariz diz que está constantemente fazendo o cálculo: "Vale a pena o meu esforço?"

Pesquisas apoiam a ideia de que alguns mecanismos compartilhados, podem impulsionar tanto a fadiga física quanto a cognitiva, e que as duas interagem. "Se você corre uma maratona, sim, há fadiga física no seu corpo", diz Apps. “Mas, meu Deus, você também vai sentir todo tipo de fadiga cognitiva, devido ao esforço e à concentração necessários para manter seu desempenho.”

O inverso também parece ser verdadeiro. Em um estudo preliminar do ano passado, a equipe de Chib descobriu que participantes saudáveis ​​estavam menos dispostos a se esforçar fisicamente, após realizar uma tarefa mentalmente exigente.

Outros pesquisadores estão estudando o papel do estresse, do sono, dos ritmos circadianos e da inflamação na fadiga cognitiva, bem como suas consequências. Quando o cérebro não tem um sono reparador, pequenos grupos de neurônios podem ficar brevemente inativos. Esses episódios locais semelhantes ao sono podem causar lapsos momentâneos de atenção e outras falhas de desempenho.

Forger está colaborando em um projeto financiado pelo Departamento de Defesa dos EUA, para estudar como a fadiga cognitiva se acumula em condições como privação de sono e desalinhamento circadiano, e para desenvolver modelos personalizados e sensores móveis para antecipar seu início. "Isso é importante para determinar quando as pessoas devem ser afastadas de uma tarefa ou quando podem precisar de auxílio da inteligência artificial", diz Forger.

Se os cientistas conseguirem decodificar os mecanismos complexos da fadiga e desenvolver ferramentas para quantificá-la, diz Chib, "poderemos diagnosticar e monitorar melhor a condição, e identificar intervenções". Como tratar

Talvez o melhor remédio para a fadiga cognitiva típica seja intuitivo: “Eu tiro um cochilo”, diz Chib. “É fácil para mim dizer isso, porque tenho um sofá no meu escritório.”

O café pode ser mais socialmente aceitável durante o expediente. A cafeína bloqueia temporariamente os receptores de adenosina, uma molécula que promove o sono e reduz a dopamina. Dessa forma, o café pode ganhar tempo até a próxima soneca reparadora, mas também pode atrapalhar o sono se consumido no final do dia.

Uma breve caminhada ao ar livre durante o dia pode aumentar ainda mais o estado de alerta e suprimir a melatonina residual, um hormônio que também sinaliza o sono. Quando as consequências a curto prazo são importantes, como para um cirurgião que trabalha em turnos ou um piloto de longa distância, estratégias de curto prazo podem ser essenciais.

Forger e seus colegas desenvolveram um aplicativo personalizado para smartphone, que monitora os ritmos circadianos de uma pessoa e oferece recomendações comportamentais personalizadas, como “tirar um cochilo” ou “buscar luz intensa”. Essas recomendações podem proporcionar algum estado de alerta imediato e, ao alinhar melhor os ritmos circadianos e o sono, podem reduzir a fadiga a longo prazo. Em um estudo, a ferramenta aliviou moderadamente a fadiga relacionada ao câncer. Ainda assim, o controle da fadiga crônica e de outros tipos de fadiga grave, provavelmente exigirá intervenções adicionais.

Tamariz lembra-se da longa fila de médicos que inicialmente desconsideraram seus sintomas de ME/CFS. “Eles diziam: ‘Ah, você só teve uma semana difícil e está cansada. Você só precisa descansar’”, conta. Mas ela dormia e ainda assim não se sentia descansada. Mesmo os médicos que reconheciam seus sentimentos não ofereciam muita ajuda. “Como há pouquíssima pesquisa sobre essa doença, os médicos estavam apenas tentando várias abordagens para ver o que funcionaria”, diz ela.

Trevor Chong, neurologista clínico e neurocientista cognitivo da Universidade Monash, em Melbourne, Austrália, também lamenta a falta de opções de tratamento que pode oferecer aos seus pacientes. Embora o ideal fosse tratar a patologia subjacente da fadiga, ele afirma que isso pode não ser possível até que os cientistas consigam elucidar melhor as causas. Por ora, a abordagem mais promissora para pessoas com fadiga crônica e outros tipos de fadiga extrema é tratar os sintomas, fortalecer os sistemas energéticos do cérebro ou reduzir as barreiras que dificultam o esforço físico.

Há evidências de que a terapia cognitivo-comportamental pode ajudar uma pessoa a reformular tarefas de maneiras que aumentem sua motivação para realizá-las. Diversas outras intervenções mostram-se promissoras, desde terapia com luz e acupuntura, até estimulação cerebral não invasiva. Nancy Klimas, imunologista clínica e diretora do Instituto de Medicina Neuroimune da Universidade Nova Southeastern, em Fort Lauderdale, Flórida, incentiva seus pacientes com fadiga crônica a suplementarem suas dietas com eletrólitos, vitamina B12 e o antioxidante N-acetilcisteína, para aumentar o fornecimento de energia, diminuir os danos celulares e apoiar o funcionamento saudável dos neurotransmissores.

Enquanto isso, pesquisadores estão explorando possíveis tratamentos farmacológicos. Com base em indícios iniciais promissores, Klimas e outros, estão testando os efeitos de baixas doses de naltrexona, um medicamento usado principalmente para o tratamento da dependência de álcool e opioides, que pode reduzir a neuroinflamação, uma possível causa e consequência do acúmulo de toxinas. Outros medicamentos em investigação têm como objetivo, influenciar a função da dopamina.

Chong afirma que é improvável que exista uma solução única para todos os casos de fadiga debilitante, mesmo que se descubra, que os mecanismos envolvidos em diferentes condições se sobrepõem. "Um medicamento que pode funcionar bem, por exemplo, na doença de Parkinson, pode não funcionar bem na esquizofrenia, na síndrome da fadiga crônica ou na fadiga relacionada ao câncer", diz ele. Qualquer abordagem também é complicada por uma longa lista de fatores de confusão, incluindo dor, estresse, privação de sono, má nutrição e alterações no microbioma e nos ritmos circadianos.

Sem uma compreensão mais completa dos mecanismos, é até possível que suprimir a fadiga possa ser contraproducente, permitindo que a pessoa se esforce demais, resultando em uma recaída posterior. Pessiglione sugere que algo semelhante pode acontecer no transtorno bipolar, com pacientes passando de um episódio maníaco para um depressivo.

Embora tenha havido progresso na compreensão da fadiga cognitiva, ainda existem grandes questões em aberto, afirma Apps. O que muitos de nós queremos saber, diz ele, é: "Quando devemos dar ouvidos ao cansaço que sentimos e quando devemos ignorá-lo?" Para outros, a questão é o que pode ser feito quando o problema não pode ser ignorado?

https://www.nature.com/articles/d41586-025-03974-w

A ‘COP da implementação’: por que a cúpula de Belém deve intensificar a ação climática

Editorial publicado na Nature em 04/11/2025, onde pesquisadores de britânicos afirmam que os delegados à conferência climática no Brasil precisam acelerar os compromissos para o rápido desenvolvimento de uma economia de baixo carbono. Não existe um Planeta B.

Já se passaram dez anos desde que Laurent Fabius, então ministro das Relações Exteriores da França, deu início à 21ª Conferência das Partes sobre Mudanças Climáticas (COP21) das Nações Unidas, que deu origem ao Acordo de Paris de 2015. Trata-se de um pacto imperfeito, sobretudo porque os compromissos iniciais nele consagrados, eram lamentavelmente insuficientes. Mas estabeleceu uma meta importante: evitar perturbações ecológicas, econômicas e sociais em escala planetária, controlando as emissões de gases de efeito estufa, e limitando o aquecimento global a 2 °C, e, idealmente, a 1,5 °C, acima dos níveis pré-industriais. Para alcançar esse objetivo, os países concordaram com um processo iterativo de compromissos e revisões que, em teoria, construiria confiança e credibilidade, além de progresso e impulso.

Enquanto representantes de governos se reúnem em Belém, no Brasil, para a COP30, é razoável questionar se esse processo está cumprindo o prometido. Globalmente, as emissões de gases de efeito estufa aumentaram 10% desde 2015, atingindo um novo pico equivalente à emissão de cerca de 53 bilhões de toneladas de dióxido de carbono, no ano passado.

As temperaturas médias globais também continuaram a aumentar, e o mundo está testemunhando os impactos previstos há muito tempo: incêndios florestais, tempestades, inundações e secas mais extremos. No mês passado, Derek Manzello, pesquisador da Administração Nacional Oceânica e Atmosférica dos EUA (NOAA), e seus colegas, relataram que uma onda de calor marinha sem precedentes em 2023, levou à “extinção funcional” de um par de corais icônicos, que atuaram como principais construtores de recifes na costa da Flórida nos últimos 10.000 anos. Pesquisadores do Imperial College London estimam, que o aquecimento global tornou o furacão Melissa, a tempestade monstruosa que devastou o Caribe no mês passado, quatro vezes mais provável de ocorrer.

Muitos países estão tomando medidas, seja por meio de ações de mitigação, como o uso de mais energia limpa, seja por meio de investimentos financeiros, para se adaptar e se preparar para as mudanças climáticas. E não há dúvida, como deixa claro nossa mais recente reportagem, de que os motores de uma economia de baixo carbono estão acelerando em todo o mundo, apesar das políticas anticlimáticas que estão sendo implementadas nos Estados Unidos, a maior economia do mundo e o segundo maior emissor, que se retirou do Acordo de Paris.

O secretariado climático da ONU em Bonn, Alemanha, que monitora o estado das políticas climáticas nacionais, está encontrando sinais de progresso: os países estão criando planos de ação climática mais robustos e abrangentes, chamados de Contribuições Nacionalmente Determinadas (NDCs), do que aqueles elaborados em 2020, a última vez em que os países tiveram que apresentá-los. Três quartos dos 64 planos analisados ​​pelo secretariado climático, abordam adaptação e resiliência. Aproximadamente 90% dos planos apresentados, estabeleceram metas abrangentes de emissões para toda a economia.

Sinais de alerta

Mas o relatório da ONU também soou o alarme, alertando que os compromissos ainda são insuficientes e insuficientes, para atingir as metas do Acordo de Paris. Isso permanece válido mesmo considerando as metas anunciadas, mas não formalmente submetidas como Contribuições Nacionalmente Determinadas (NDCs), por dois dos maiores emissores do mundo: a China e a União Europeia.

Somando tudo, os compromissos formais e as metas anunciadas, reduziriam as emissões em cerca de 10% dos níveis de 2019 até 2035, de acordo com o relatório climático da ONU. Isso está muito aquém das reduções de aproximadamente 60% necessárias, para manter o mundo em uma trajetória viável para limitar o aquecimento a 1,5 °C neste século. E, claro, apenas estabelecer uma meta não significa que um país a cumprirá.

Outras questões que precisam de atenção, incluem o financiamento climático. Pelo Acordo de Paris, os países de baixa e média renda concordaram, pela primeira vez, em se submeter ao mesmo acordo juridicamente vinculativo que os países mais ricos, que liderariam o processo e, em seguida, ajudariam com assistência monetária e técnica, tanto na mitigação quanto na adaptação.

Os países de baixa renda estão fazendo sua parte, assumindo compromissos e elaborando planos detalhados de desenvolvimento sustentável, mas o fluxo de financiamento climático, há muito prometido, tem sido extremamente insuficiente. Embora a Organização para a Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OCDE) estime, que o financiamento público e privado combinado já ultrapasse US$ 100 bilhões, os países já estabeleceram uma nova meta de mobilizar US$ 300 bilhões anualmente até 2035, com uma meta ambiciosa de US$ 1,3 trilhão. A próxima questão é como chegar lá, e esse será um dos principais pontos da agenda em Belém.

Cada vez mais, delegados e observadores questionam se as COPs climáticas, que agora atraem mais de 50.000 pessoas, muitas vezes para participar de eventos relacionados ao clima, que acontecem simultaneamente à COP, são o fórum adequado para acelerar a ação climática. Nos corredores da COP30, haverá discussões sobre reformas, com as finanças da ONU sob pressão, uma das ideias é incorporar o órgão que organiza as COPs climáticas à Agência das Nações Unidas para o Meio Ambiente (PNUMA), para ajudar a reduzir custos.

Os méritos desta e de outras propostas, ficam para outro momento. Por ora, a realidade é que a COP é o único espaço em que representantes de todo o mundo, podem e devem debater questões climáticas complexas, afirma Ani Dasgupta, presidente do World Resources Institute, um centro de pesquisa e estudos de políticas ambientais com sede em Washington, D.C. De fato, se os reformadores resolvessem descartar todo o processo e recomeçar do zero, diz Dasgupta, eles quase certamente criariam algo muito semelhante ao atual processo da COP.

Mais do que qualquer outra coisa, um sinal forte de que os governos manterão o rumo, apesar das crescentes dificuldades políticas, é necessário na COP30. A mensagem dos cientistas é clara: todos precisam agir, e rapidamente. Os governos devem encontrar maneiras de fortalecer seus compromissos e dar continuidade ao árduo trabalho necessário para torná-los realidade.

A COP30 foi apelidada de "COP da implementação" por um bom motivo. As regras e a estrutura do acordo foram elaboradas. Mecanismos e instalações foram estabelecidos para lidar com tudo, desde financiamento climático e adaptação, até mecanismos baseados no mercado e danos decorrentes dos impactos inevitáveis ​​do aquecimento global, conhecidos como perdas e danos. Agora, trata-se de dar continuidade. Todos na COP21, em Paris, sabiam que seus compromissos ficaram muito aquém do necessário, mas o Acordo de Paris representou uma promessa de fazer mais, mais rápido e melhor no futuro. Mais uma vez, e como sempre, o futuro já chegou.

https://www.nature.com/articles/d41586-025-03567-7

Pessoas com cegueira podem voltar a ler novamente após implante de retina

Artigo publicado na Nature em 20/10/2025, onde pesquisadores de diferentes países afirmam que um implante ocular eletrônico restaurou a visão de pessoas com cegueira causada por degeneração macular relacionada à idade.

Cientistas utilizaram um implante ocular, para melhorar a visão de dezenas de pessoas que ficaram funcionalmente cegas devido à Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI). O implante, que mede 2 milímetros por 2 milímetros e tem apenas 30 micrômetros de espessura, é inserido cirurgicamente abaixo da retina, para substituir as células fotossensíveis que foram perdidas devido à doença.

O ensaio clínico, descrito no The New England Journal of Medicine, envolveu 38 pessoas com DMRI avançada, cujas retinas haviam se degenerado gravemente. Um ano após o implante do dispositivo, 80% dos participantes obtiveram uma melhora clinicamente significativa na visão.

“Onde essa retina morta era um ponto cego completo, a visão foi restaurada”, afirma o líder do ensaio, Frank Holz, oftalmologista da Universidade de Bonn, na Alemanha. “Os pacientes conseguiam ler letras, conseguiam ler palavras e conseguiam realizar suas atividades diárias.”

Apesar de alguns eventos menores relacionados à cirurgia de implante, o conselho de monitoramento de segurança do estudo, considerou que os benefícios do dispositivo superavam seus riscos. Em junho, os proprietários do dispositivo, a empresa de neurotecnologia Science Corporation, sediada em São Francisco, solicitaram a certificação que permitiria a venda do dispositivo no mercado europeu.

“Acho que este é um estudo empolgante e significativo, bem elaborado e analisado. Ele traz esperança para o fornecimento de visão a pacientes para os quais isso era mais ‘ficção científica’ do que realidade”, afirma Francesca Cordeiro, oftalmologista do Imperial College London.

Visão restaurada

A DMRI é a forma mais comum de cegueira incurável em idosos. Existem dois tipos principais: DMRI úmida e DMRI seca. O trabalho atual estudou pessoas com DMRI seca, cuja forma avançada afeta cerca de 5 milhões de pessoas em todo o mundo. Na DMRI seca, as células sensíveis à luz da retina central morrem ao longo dos anos, deixando os indivíduos afetados com a visão periférica intacta, mas sem a visão central de alta acuidade. “Eles não conseguem reconhecer rostos, não conseguem ler, não conseguem dirigir, não conseguem assistir televisão”, diz Holz.

As células sensíveis à luz que morrem (bastonetes e cones) convertem a luz em sinais eletroquímicos, que são transmitidos a outros tipos de neurônios da retina, que então enviam mensagens às regiões de processamento visual do cérebro. Como os neurônios da retina sobrevivem à DMRI, os cientistas concluíram que um implante sensível à luz, que estimula eletricamente a retina de acordo com o padrão de fótons que a atinge, poderia restabelecer a visão.

O implante, denominado PRIMA, sigla para microarray de implante de retina fotovoltaico, foi originalmente desenvolvido pela empresa Pixium Vision, sediada em Paris, e adquirido pela Science Corporation no ano passado. É sem fio, ao contrário dos dispositivos de retina anteriores. E, sendo fotovoltaico, os fótons que o ativam, também fornecem a fonte de energia para gerar sua saída elétrica.

Ele é usado em combinação com óculos, que contêm uma câmera que captura imagens, e as converte em padrões de luz infravermelha, que então transmitem ao implante de retina.

O sistema, que permite aos usuários aumentarem e diminuírem o zoom em objetos-alvo e ajustar o contraste e o brilho, segundo Holz, leva meses de treinamento intensivo para ser usado de forma ideal.

No estudo atual, 38 indivíduos foram tratados em 17 centros clínicos em 5 países europeus, e 32 dos participantes foram testados um ano após o implante. Vinte e seis deles apresentaram uma melhora clinicamente significativa na visão, o que, em média, equivaleu à capacidade de enxergar duas linhas abaixo em um gráfico de teste de visão padrão com letras. No geral, a visão da maioria dos participantes se aproximou da resolução alcançada com o PRIMA.

Ao final do estudo, a maioria dos usuários estava usando o PRIMA em casa para ler letras, palavras e números. Dos 32 participantes, 22 afirmaram que sua satisfação com o uso era de média a alta.

Leitura lenta

No entanto, um questionário sobre a qualidade de vida diária dos usuários, não revelou melhorias gerais significativas. Um pesquisador de degeneração da retina, que trabalha com tratamentos para perda de visão, e que preferiu permanecer anônimo para evitar retaliações, conversou com a Nature, e levantou preocupações de que o treinamento visual intensivo e a motivação de ter recebido um dispositivo médico interessante, poderiam ter levado a melhores resultados nos testes. Eles disseram que os resultados teriam sido mais robustos, se os ganhos tivessem sido demonstrados em relação a um grupo placebo randomizado, que receberia os óculos e os protocolos de treinamento, mas nenhum implante.

Holz também reconhece que o sistema atual tem limitações, e diz esperar que os implantes futuros sejam mais eficazes. "Com este primeiro grande avanço, é um ponto de partida para melhorias futuras", afirma.

Outra preocupação é a acuidade máxima alcançável com o dispositivo atual. O sistema PRIMA possui apenas 381 pixels, cada um com 100 micrômetros quadrados. E Holz admite que a leitura dos usuários "não é rápida e fluida". A visão proporcionada também é em preto e branco, não em cores.

Holz afirma que Daniel Palinker, físico da Universidade Stanford em Palo Alto, Califórnia, que projetou originalmente o dispositivo, tem ideias sobre como um dia alcançar a visão em cores. Um dispositivo de próxima geração, maior que o PRIMA e com pixels menores, deverá permitir melhor acuidade visual. "É o início de uma jornada", afirma Holz.

Embora o dispositivo tenha sido testado em pessoas com DMRI, ele também pode ajudar a restaurar a visão em pessoas afetadas por outras condições nas quais as células fotorreceptoras morrem, mas outros neurônios da retina permanecem funcionais, como a retinite pigmentosa.

Os implantes de retina não são a única abordagem em desenvolvimento para esse problema. Outros pesquisadores estão explorando o uso de terapias com células-tronco para regenerar fotorreceptores; terapias optogenéticas, nas quais proteínas sensíveis à luz são introduzidas nas células remanescentes da retina; e até mesmo implantes inseridos no córtex visual do cérebro.

"É um campo extremamente dinâmico, e existem muitas abordagens atualmente", diz Holz. "Ninguém sabe qual vai dar certo no final."

https://www.nature.com/articles/d41586-025-03420-x

Hobbies criativos podem retardar o envelhecimento do cérebro em nível molecular

Artigo publicado na Nature em 03/10/2025, onde pesquisadores chilenos sugerem que para manter a mente jovem, dance um tango.

Seja dançando tango ou tocando violão, dedicar-se a um passatempo criativo, pode retardar o envelhecimento cerebral, de acordo com um estudo com dançarinos, músicos, artistas e jogadores de videogame de vários países.

A análise utilizou relógios cerebrais, modelos que medem a diferença entre a idade cronológica de uma pessoa e a idade que seu cérebro aparenta ter, para avaliar se atividades criativas ajudam a manter a juventude neurológica. Em regiões do cérebro mais suscetíveis ao envelhecimento, o envolvimento em atividades criativas, aumentou as conexões com diferentes áreas do cérebro. Embora os especialistas tivessem cérebros "mais jovens" do que seus colegas menos experientes, até mesmo aprender uma habilidade criativa do zero, teve um efeito antienvelhecimento no cérebro.

Música e dança

Estudos anteriores sugerem, que o envolvimento em atividades criativas, pode ajudar a manter o cérebro jovem e promover o bem-estar emocional. Mas poucos investigaram a base biológica desses benefícios cerebrais ou o que os impulsiona, afirma o coautor do estudo, Agustín Ibáñez, neurocientista da Universidade Adolfo Ibáñez, em Santiago, Chile. "Há evidências mecanicistas muito escassas", afirma ele.

Para abordar essa lacuna, Ibáñez e seus colegas, criaram relógios cerebrais usando dados de neuroimagem da atividade cerebral, coletados de 1.240 participantes em 10 países. Esses modelos de aprendizado de máquina usaram a conectividade funcional, uma medida de como as regiões cerebrais funcionam juntas, para estimar a idade cerebral. Os pesquisadores então aplicaram seus relógios cerebrais a 232 dançarinos de tango, músicos, artistas visuais e jogadores de videogame de diferentes idades e níveis de experiência, para calcular sua "lacuna de idade cerebral", a diferença entre a idade cerebral prevista e a idade real.

No geral, todas as quatro atividades criativas, pareceram retardar o envelhecimento cerebral. Quanto mais habilidosos e experientes os participantes eram na atividade escolhida, mais lentamente seu cérebro envelhecia. Esse efeito antienvelhecimento foi mais forte em dançarinos de tango experientes, cujos cérebros eram, em média, sete anos mais jovens do que sua idade cronológica. A combinação cognitivamente exigente de sequências complexas de movimentos, coordenação e planejamento do tango o torna uma atividade particularmente boa para manter o cérebro jovem, diz Ibáñez.

Em seguida, os pesquisadores construíram um mapa cerebral para avaliar se a criatividade tem um efeito protetor em áreas particularmente vulneráveis ​​ao envelhecimento. Eles descobriram que a criatividade teve o maior impacto na região frontoparietal, que controla várias funções, incluindo a memória de trabalho e a tomada de decisões. Essa região é uma das áreas mais suscetíveis ao declínio relacionado à idade. Em participantes experientes, as conexões cerebrais foram notavelmente fortes em áreas envolvidas no controle do movimento, coordenação e ritmo, entre outras.

Jogos cerebrais

Ibáñez e seus colegas também avaliaram se o aprendizado de uma nova habilidade criativa, retarda o envelhecimento cerebral. Os pesquisadores treinaram 24 pessoas para jogar StarCraft II, um videogame que enfatiza o planejamento estratégico. Como controle, outro grupo de participantes aprendeu a jogar outro videogame, que era mais baseado em regras e não exigia tanto pensamento criativo.

Jogadores iniciantes que passaram algumas horas por semana jogando StarCraft II, conseguiram diminuir a idade cerebral e melhorar o desempenho, tanto no jogo quanto em um teste de atenção. As conexões cerebrais aumentaram em regiões relacionadas à atenção, como reconhecimento e percepção de objetos. No entanto, os jogadores do grupo de controle, não apresentaram esses efeitos. Isso sugere que, aprender uma habilidade criativa do zero, pode proteger o cérebro do envelhecimento. "Você não precisa ser um Da Vinci para ter efeitos benéficos", diz Ibáñez.

Esses efeitos de retardo do envelhecimento podem ocorrer, porque a criatividade envolve mais áreas do cérebro do que exercícios cognitivos típicos, como quebra-cabeças e jogos, afirma Francisca Rodriguez, cientista cognitiva do Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas em Greifswald. Ela acrescenta que também é possível que o pensamento criativo seja menos vulnerável ao envelhecimento. "Mais pesquisas precisam validar essas suposições", afirma.

Ibáñez e seus colegas também planejam avaliar como a criatividade afeta outros aspectos da saúde. "Há uma enorme oportunidade de promover a arte e a saúde", afirma.

https://www.nature.com/articles/d41586-025-03197-z

Como ter a melhor noite de sono: o que a ciência diz

Artigo publicado na Nature em 30/09/2025, onde pesquisadores americanos sugerem que se abandonem os comprimidos, os modismos e o alarme. Novas pesquisas circadianas revelam a importância do relógio biológico para um sono tranquilo.

De vídeos do TikTok promovendo fitas adesivas e cobertores pesados ​​a revistas classificando travesseiros que combatem a insônia, dicas sobre sono estão por toda parte. E não é de se admirar. Pessoas em todo o mundo reclamam de insônia e de não dormir o suficiente, impulsionando um mercado de auxiliares de sono, que vale mais de US$ 100 bilhões anualmente.

Mas cientistas alertam que truques online e ferramentas caras, nem sempre são eficazes. E tentativas frustradas de remediar a situação, podem ter efeitos negativos, diz Andrew McHill, cientista circadiano da Universidade de Saúde e Ciência do Oregon, em Portland. "Isso pode desencorajar as pessoas a procurarem ajuda e as coisas podem piorar", diz ele.

Em vez disso, os pesquisadores apontam para as lições da ciência circadiana, que nas últimas cinco décadas expôs uma rede de relógios biológicos por todo o corpo. Esse mecanismo de cronometragem garante que os sistemas fisiológicos estejam preparados para fazer as coisas certas nos momentos certos, como se defender contra patógenos, digerir alimentos e dormir. Mas os relógios circadianos não funcionam precisamente por conta própria. Para se manterem sincronizados e funcionarem de forma ideal, eles precisam de calibração regular com a luz solar, rotinas diárias e outros sinais.

A vida moderna não costuma cooperar. As pessoas passam grande parte do tempo em ambientes fechados. Comem até tarde da noite. Mudam os horários de sono entre dias úteis e fins de semana, sofrendo de jet lag. O custo é alto. A curto prazo, a interrupção do ciclo circadiano e o sono insuficiente, podem reduzir a cognição, o humor e o tempo de reação. A longo prazo, podem aumentar os riscos de infecções, diabetes, depressão, demência, câncer, doenças cardíacas e morte prematura.

Para um sono melhor e uma saúde geral melhor, McHill e outros cientistas, enfatizam três princípios básicos: contrastar a luz e a escuridão, consolidar os horários das refeições e manter os horários de sono consistentes. "Simplesmente caminhar ao ar livre durante o dia e reduzir nossa exposição à luz à noite pode ter um grande efeito", diz McHill.

Busque contrastes

A luz fornece o sinal mais poderoso para o sistema circadiano. Os comprimentos de onda azuis são especialmente potentes. Isso não é uma coincidência. Os humanos evoluíram ao ar livre, sob o céu. E o céu do meio-dia é rico em luz azul. Ainda assim, os conselhos comuns sobre evitar a luz azul à noite capturam apenas parte da história.

Nas décadas de 1990 e 2000, uma série de descobertas comprovou a existência de células sensíveis à luz no olho, que não estão diretamente envolvidas na visão. Em vez disso, essas células sincronizam os relógios biológicos. Elas detectam tanto a intensidade quanto o comprimento de onda, com a entrada de bastonetes e cones, e transmitem esses dados para um marcapasso circadiano no cérebro.

O sistema circadiano requer luz brilhante para funcionar corretamente. "Mas somos muito ruins em determinar a quantidade de luz que estamos recebendo", diz Jamie Zeitzer, cientista do sono e do sistema circadiano da Universidade Stanford, na Califórnia. Uma iluminação doméstica típica de 100 a 250 lux pode parecer muito aos olhos. Mas a luz do dia rica em azul, que o sistema circadiano está preparado para detectar, brilha ordens de magnitude mais intensas, mais de 10.000 lux, mesmo em um dia nublado.

O tempo também importa. A luz azul brilhante durante o dia sincroniza os ritmos circadianos e auxilia no aumento noturno de melatonina, o sinal hormonal que avisa o corpo de que é hora de dormir. Ela também pode aumentar diretamente o estado de alerta e o desempenho cognitivo. A mesma iluminação noturna, proveniente de luzes artificiais e telas brilhantes, confunde o sistema circadiano.

A luz azul é o disruptor mais forte, mas uma quantidade suficiente de fótons de qualquer cor à noite, pode alterar os ritmos, suprimir os níveis de melatonina e prejudicar o sono. A exposição no meio da noite, como ao apertar o interruptor da luz do banheiro, é a mais disruptiva, diz Zeitzer. A sensibilidade do sistema circadiano atinge o pico próximo ao meio do sono, quando menos se espera luz. Estudos mostram que mesmo a luz fraca, como a de uma lâmpada no corredor, pode aumentar a frequência cardíaca durante a noite e prejudicar o sono.

Em última análise, dizem os cientistas, o que mais importa é o contraste: dias claros e noites escuras. De fato, a luz durante o dia pode atenuar os potenciais danos da luz à noite, afirma Mariana Figueiro, diretora do Centro de Pesquisa em Luz e Saúde da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, em Nova York. Pesquisas crescentes associam maior exposição à luz diurna, a ritmos circadianos mais fortes e melhor qualidade do sono. Um estudo com estudantes universitários descobriu, que o total de horas de exposição à luz durante o dia, previu melhor seus horários de dormir e acordar, do que a exposição à luz após o anoitecer. “Quanto mais luz você recebe durante o dia, melhor você dorme à noite”, diz Figueiro.

Pouca luz do dia e muita luz noturna, podem até reduzir a expectativa de vida. Um estudo realizado no Reino Unido com quase 90.000 pessoas descobriu, que os 20% com os piores padrões de exposição à luz, tinham previsão de morte cerca de cinco anos antes do que os 20% com hábitos mais saudáveis, mesmo após considerar fatores como renda e atividade física.

Andrew Phillips, cientista especializado em saúde do sono na Universidade Flinders, em Adelaide, Austrália, e um dos autores do estudo, atribui a explicação aos ritmos circadianos: “Eles regulam todos os aspectos da sua fisiologia.”

Infelizmente, alcançar esse contraste diário é difícil no mundo moderno. A iluminação interna se baseia em comprimentos de onda verdes que atendem à visão, mas não à sinalização circadiana. Os códigos de uso de energia, limitam a intensidade luminosa dessas luminárias. A luz do dia que entra pelas janelas se dilui rapidamente. Vidros de janelas com eficiência energética e revestimentos para lentes de óculos que bloqueiam a luz azul, reduzem ainda mais a quantidade de fótons estimuladores do ciclo circadiano que chegam aos olhos. O envelhecimento agrava o problema; as lentes das pessoas ficam mais amareladas com o tempo e filtram mais luz azul.

A prescrição da ciência circadiana: passe mais tempo ao ar livre, sente-se perto de janelas e use lâmpadas de diodo emissor de luz, que imitam a luz do dia durante o dia. À noite, diminua o brilho das lâmpadas e desligue as telas, ou use aplicativos que diminuam ou alterem as telas para um espectro mais quente. E considere uma luz noturna âmbar de baixa intensidade para o banheiro.

Cientistas observam que a prescrição precisa é pessoal. Mesmo pessoas da mesma idade podem variar consideravelmente na forma como respondem à mesma luz, possivelmente devido a características como sexo ou cor dos olhos. E quando a luz vem de telas, o conteúdo pode ser tão importante quanto a própria luz. "Se você estiver usando um iPad às 23h, a exposição à luz pode ter algum efeito", diz Zeitzer. “Mas se você estiver fazendo algo relaxante, isso pode compensar o efeito.”

Reduza calorias

A ingestão de calorias também está intimamente ligada aos ritmos circadianos e ao sono. O fígado humano às 10h e o fígado humano às 22h, são órgãos muito diferentes. O mesmo pode ser dito de outras partes do corpo que processam alimentos. Hormônios da fome, enzimas digestivas e insulina, que regula a glicose, também têm ritmos.

Os humanos simplesmente não estão equipados para lidar com alimentos a todas as horas, diz Emily Manoogian, cientista circadiana do Instituto Salk de Estudos Biológicos em San Diego, Califórnia. O período entre o final da manhã e o início da tarde, é quando o corpo geralmente está mais preparado para a ingestão de calorias. Comer tarde da noite desregula os relógios e deixa etapas importantes da digestão incompletas. Também pode desregular o microbioma intestinal, o que pode contribuir para a insônia. Além disso, refeições tardias enviam sangue para o intestino e aumentam a temperatura corporal central, neutralizando a queda natural noturna, que promove o sono. E eles elevam os níveis de glicose e desacopla os relógios hepático e renal do relógio central do cérebro, aumentando a chance de idas ao banheiro à meia-noite.

Manoogian e outros sugerem reviver o velho ditado: coma como um rei pela manhã, um príncipe ao meio-dia e um camponês no jantar. A última refeição, dizem eles, deve ocorrer pelo menos três horas antes de dormir, idealmente sem lanches ou bebidas calóricas subsequentes.

A qualidade da alimentação também importa. Dietas ricas em açúcar e gordura saturada, tornam o sono mais leve e fragmentado. A cafeína permanece por horas. E o álcool é enganosamente perturbador: "Você pode adormecer, mas a qualidade do seu sono será bastante ruim", diz Manoogian. Por outro lado, comer alguns alimentos vegetais durante o dia, pode melhorar o sono. Pesquisas mostram que as nozes aumentam os níveis de melatonina e a qualidade do sono. Marie-Pierre St Onge, cientista de nutrição, sono e circadiano da Universidade de Columbia, em Nova York, foi coautora de um estudo que relaciona uma maior ingestão diurna de frutas e vegetais, com um sono menos fragmentado.

Se um lanche antes de dormir for inevitável, St Onge recomenda algo leve e fácil de digerir, como iogurte ou granola. Outra opção, se você conseguir encontrar: o leite de vaca coletado à noite, contém mais melatonina e níveis mais baixos do hormônio do estresse, cortisol, do que o leite coletado durante o dia. Pesquisas confirmam que flutuações semelhantes ocorrem no leite materno, sugerindo que novos pais podem querer rotular mamadeiras com bomba com "manhã" e "tarde" para ajudar seus bebês, e a si mesmos, a dormir profundamente.

Horários de sono consistentes

Dormir no horário certo pode ser tão, se não mais, importante do que dormir bastante. "Você está obtendo mais retorno sobre o seu investimento", diz Phillips.

O sistema circadiano regula o sono em conjunto com o homeostato do sono, um sistema separado que influencia a sonolência, por meio de uma molécula chamada adenosina. A adenosina se acumula na corrente sanguínea enquanto a pessoa está acordada, e é decomposta durante o sono. Mas ela por si só não é suficiente para iniciar e manter um sono de qualidade. Às 8h, após uma noite em claro, por exemplo, os sinais circadianos estariam promovendo a vigília, elevando a temperatura corporal e o estado de alerta, neutralizando os altos níveis de adenosina.

Alinhar o homeostato com os sinais circadianos, significa ir para a cama e acordar em horários consistentes, em sintonia com a biologia de cada pessoa. Essa janela ideal de sono será diferente para alguém que acorda cedo e para alguém que acorda tarde. Portanto, inevitavelmente, horários rígidos de trabalho e escola, entrarão em conflito com o relógio biológico de algumas pessoas. Talvez a incompatibilidade mais gritante seja que os ritmos dos adolescentes naturalmente mudam mais tarde, mesmo quando o sinal da escola toca mais cedo.

Pesquisas estimam que pelo menos 80% dos trabalhadores e estudantes dependem de despertadores, evidência de que a maioria vive em desacordo com sua biologia. A privação de sono acumulada ao longo de dias acordados com um despertador, faz com que muitas pessoas compensem dormindo até mais tarde, em dias não úteis. Avançar para o horário de verão e voltar ao horário padrão, aumenta ainda mais o impacto.

Os riscos de desalinhamento e inconsistência vão além do descanso inadequado. Phillips e seus colegas descobriram, que um horário de sono instável, por si só, previa uma mortalidade maior do que o total de horas de sono. Outro estudo do qual ele foi coautor mostrou que, pessoas com insuficiência cardíaca, que apresentavam padrões de sono irregulares, tinham o dobro do risco de outro evento médico (como hospitalização ou morte), em comparação com pessoas que dormiam regularmente. "Precisamos reformular a forma como pensamos sobre o sono", diz Phillips. "Não se trata apenas de atingir uma cota diária."

Combinar e chegar a um acordo

Concentrar-se em qualquer fator, pode ajudar os outros a se encaixarem, diz Phillips. Uma rotina alimentar regular pode ancorar o horário de sono, o que, por sua vez, pode facilitar a obtenção de luz pela manhã e evitar a luz à noite.

Ainda assim, aderir perfeitamente às regras, não é necessário para colher os benefícios. As pessoas devem ajustar o que puderem, quando puderem, dizem os cientistas. Trabalhadores em turnos, por exemplo, enfrentam barreiras para todos os três. Mas chegar a um acordo pode aproximá-los. Fazer refeições durante o dia, mesmo trabalhando à noite, pode reduzir muitos dos riscos associados ao trabalho em turnos, como transtornos de humor e problemas de açúcar no sangue. E as pessoas podem usar outros sinais comportamentais, como exercícios. Um treino matinal intenso promove o sono noturno, diz St Onge.

A vida também exige flexibilidade. Manoogian se permite jantar tarde ocasionalmente com os amigos. E pessoas com um grande débito de sono, podem se beneficiar de uma ou duas horas extras de sono reparador em dias sem trabalho.

Embora os dispositivos para dormir possam não curar a insônia, algumas ferramentas podem orientar hábitos mais saudáveis. Rastreadores vestíveis e sensores de luz, podem oferecer aos usuários um feedback personalizado. Cory McLean, engenheiro do Google em Cambridge, imagina dispositivos digitais dando um empurrãozinho: "Se ele perceber que você tende a ir para a cama em um horário razoável durante a semana, mas que é muito mais variável nos fins de semana, isso pode ser uma área a ser melhorada."

https://www.nature.com/articles/d41586-025-03148-8