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CANTIM DA COVID (PARTE 25)

  • Foto do escritor: Dylvardo Costa Lima
    Dylvardo Costa Lima
  • 3 de set. de 2021
  • 71 min de leitura

Atualizado: 12 de mai. de 2023


Como a COVID-19 está atrapalhando a luta no mundo contra o HIV, a Tuberculose e a Malária


Artigo publicado na Nature em 10/09/2021, onde pesquisadores americanos lamentam que os efeitos da pandemia, nos esforços para impedir outras doenças infecciosas, poderão exceder o impacto positivo direto da COVID-19.


A pandemia COVID-19 teve um impacto “devastador” na luta contra outras doenças infecciosas mortais, de acordo com um relatório que compara os dados de 2019 e 2020 sobre HIV, tuberculose (TB) e malária, em mais de 100 países de baixa e média renda. A avaliação foi realizada pelo Fundo Global, uma organização internacional que financia esforços para enfrentar esses três desafios de saúde.


“COVID-19 foi o revés mais significativo na luta contra o HIV, TB e malária, que encontramos nas duas décadas desde que o Fundo Global foi estabelecido”, escreve o diretor executivo da organização, Peter Sands, em uma introdução ao seu Relatório de Resultados 2021.


À medida que os países entraram em bloqueio, e os recursos foram desviados para combater a pandemia, os serviços de prevenção, teste e tratamento para todos os três caíram vertiginosamente, embora os impactos variem para cada um. Em alguns países, diz Sands, “os efeitos indiretos sobre o HIV, TB e malária podem exceder o impacto direto do COVID-19”.


Atrasos de tratamento


No caso do HIV, o número de pessoas atingidas por programas de prevenção, que fornecem preservativos ou agulhas e seringas limpas, por exemplo, caiu 11%. O teste de HIV caiu 22%, atrasando o tratamento e contribuindo para a transmissão contínua do vírus.


Grace Ngulube, uma ativista do HIV em Malawi, está particularmente preocupada com meninas adolescentes e mulheres jovens, que são responsáveis por seis entre sete novas infecções por HIV entre aqueles com idade entre 15 e 19 anos na África Subsaariana, de acordo com o relatório. Em alguns lugares, a implantação da vacinação COVID-19 também causou problemas para o trabalho relacionado ao HIV. Por causa de equívocos sobre sua segurança, muitas meninas e mulheres jovens. hesitam em procurar qualquer tipo de atendimento médico por medo de serem vacinadas, diz Ngulube.


No entanto, o número de pessoas vivendo com HIV. que receberam medicamentos anti-retrovirais aumentou 9%, em parte porque as clínicas em alguns países começaram a fornecer medicamentos suficientes para vários meses, para reduzir a necessidade de visitas frequentes.


Os esforços para combater a tuberculose, a segunda maior causa de mortes por doenças infecciosas no mundo, depois da COVID-19, sofreu um golpe mais severo. A tuberculose também é causada por um patógeno transmitido pelo ar, perdeu porque recursos como enfermarias de isolamento, kits de diagnóstico e especialistas médicos, foram desviados para a pandemia, diz Jamie Tonsing, conselheiro sênior de tuberculose do Fundo Global. Nos países apoiados pelo Fundo Global, o número de indivíduos testados e tratados para TB caiu 18%, chegando a cerca de um milhão de pessoas. Para a tuberculose amplamente resistente a medicamentos, a queda foi de 37%, um impacto especialmente grave. Os casos não tratados, levarão a um aumento da transmissão e ainda mais mortes por TB do que os 1,4 milhão registrados em 2019.


Malária ‘estável’


A perspectiva para a malária permanece “um tanto estável” nos países apoiados pelo Fundo Global, afirma o relatório, sem retrocessos ou ganhos significativos. Embora as campanhas de distribuição de mosquiteiros tratados com inseticida, atualmente a melhor ferramenta para prevenir a malária, tenham sido adiadas no início da pandemia, os países se adaptaram rapidamente, diz Scott Filler, que chefia o programa de malária do Fundo Global. Quando as campanhas foram retomadas, muitos países deixaram de distribuir mosquiteiros em espaços públicos para distribuí-los de porta em porta, para evitar aglomeração. Isso contribuiu para um aumento de 17% no número de redes distribuídas. No entanto, o número de pessoas com suspeita de malária que fizeram o teste caiu 4,3%. “Muitas crianças que deveriam ter feito não fizeram o teste”, diz Filler.


Mesmo assim, o progresso contra a malária estagnou “em números inaceitavelmente altos”, diz Pedro Alonso, que chefia o Programa Global de Malária da Organização Mundial de Saúde. Ainda há mais de 400.000 mortes por malária e 220.000 milhões de casos por ano.


Especialistas em doenças, se preocupam com o impacto que ondas de infecções por SARS-CoV-2, porque o surgimento de novas variantes continuará a diluir os esforços para combater essas três doenças. “A crise está longe de terminar, especialmente com a variante Delta causando estragos”, diz Sands. “Nós realmente não vamos voltar aos trilhos para o HIV, TB e malária, até que consigamos superar a COVID-19.”


Variante Delta: uma grande desconhecida


Artigo publicado no The New York Times em 09/09/2021, onde pesquisadores americanos questionam se a variante Delta é mais grave que as versões anteriores do vírus. Aqui foram abordados diferentes aspectos dessa avaliação.


Essa talvez seja a pergunta sem resposta mais importante sobre a variante Delta: ela causa doenças mais graves do que as versões anteriores do vírus Covid-19, ou sintomas igualmente graves na pessoa infectada, embora seja claramente mais contagiosa?


A questão é especialmente relevante para crianças e adultos vacinados. Em ambos os grupos, as versões anteriores do Covid-19 eram geralmente gerenciáveis. Para a grande maioria das pessoas, o vírus se assemelha a uma gripe comum, raramente causando doenças graves.


Se a Delta não fosse mais severa, isso significaria que esta situação encorajadora não mudou. Por outro lado, se a Delta fosse substancialmente mais severa, poderia exigir uma abordagem muito mais cautelosa da vida cotidiana.


Então, qual é a resposta?


Ainda não podemos ter certeza, e dados futuros podem mudar o quadro. Mas as evidências até agora sugerem, que a Delta é similarmente severa às versões anteriores do vírus, provavelmente com apenas diferenças modestas em uma direção ou outra. Embora a Delta seja certamente mais contagiosa, e ser mais contagiosa exige algumas novas precauções, como o uso mais frequente de máscara, por outro lado, sua gravidade não parece ser fundamentalmente diferente. Essa é uma imagem mais animadora do que muitos pesquisadores presumiram.


Essas conclusões provisórias vêm de três fontes diferentes: opinião de especialistas; estudos de pesquisa; e dados gerais da vida real sobre casos, hospitalizações e óbitos. Vamos pegar um de cada vez:


1. Opinião de especialista


Como as evidências ainda estão surgindo, e às vezes são inconsistentes, os especialistas não as interpretam exatamente da mesma maneira. Ainda assim, nota-se os contornos gerais de um consenso em entrevistas recentes:


Qualquer diferença é uma pequena diferença, disse o Dr. Aaron Richterman, da Universidade da Pensilvânia.


Por infecção, não acho que tenha mudado, disse Jennifer Nuzzo, epidemiologista-chefe da Johns Hopkins Covid-19 Testing Insights Initiative. Os riscos para as pessoas vacinadas não mudaram realmente.


Realmente está no estágio de “ainda não sabemos”, disse o Dr. Paul Sax, do Brigham and Women’s Hospital.


O Dr. Robert Wachter, da University of California, San Francisco, disse: “Eu trato como se pudesse ser um pouco mais grave, mas não sei se isso importa tanto. Não consigo pensar em nenhuma decisão de saúde pública que dependa de ser igual ou 20 por cento pior.”


O Dr. David Dowdy, da Johns Hopkins, apontou que a maioria das pessoas presume naturalmente que a Delta é mais grave, porque é nova, assustadora e mais contagiosa. Dado esse viés, ele aconselha supor que não seja mais grave na ausência de boas evidências. Ele acha que é igualmente provável que a Delta seja ligeiramente mais grave ou ligeiramente menos grave.


2. A pesquisa


Os estudos que avaliam a gravidade da variante Delta têm sido frustrantemente inconsistentes. “Existem evidências mistas sobre se é mais grave ou não”, disse a Dra. Rebecca Wurtz, da Universidade de Minnesota. “A palavra final ainda não chegou.”


Algumas pesquisas, como um estudo da Escócia, descobriram que as pessoas que contraem a Delta ficam mais doentes, em média, do que pessoas semelhantes que contraíram uma versão anterior do vírus. Outras evidências dizem o contrário. Como Ariana Eunjung Cha do The Washington Post escreveu:


Um artigo técnico recente da Grã-Bretanha sugeriu, que a variante Delta não causa doenças mais sérias do que suas predecessoras, mas a análise não identificou especificamente crianças. David Rubin, pesquisador do Hospital Infantil da Filadélfia, que está estudando dados de hospitalização nos Estados Unidos, disse que nas últimas semanas, 1.200 a 1.400 crianças estavam internadas no pico e, embora esses números possam ser grandes, a taxa de hospitalização permanece a mesma do passado, de 0,8 a 0,9 por cento.


Dowdy observa que as descobertas mais alarmantes tendem a receber mais atenção do público, mas isso não as torna mais prováveis ​​de estarem certas.


3. Os dados da vida real


Os amplos dados da Covid-19, são provavelmente o maior motivo para duvidar de que a Delta seja significativamente mais severa do que as versões anteriores do vírus. A proporção de casos de Covid-19 que levaram à hospitalização, parece ter se mantido estável ou até mesmo diminuído nos últimos meses.


Isso é verdade na Grã-Bretanha, inclusive entre crianças muito novas para serem vacinadas. É verdade tanto para americanos vacinados como não vacinados, em lugares que publicam números detalhados, como o estado de Utah e a cidade de Seattle. E é verdade entre toda a população dos Estados Unidos: o total de casos aumentou quase quinze vezes desde a nova onda em junho, enquanto as internações hospitalares aumentaram cerca de seis vezes.


Por si só, nenhuma dessas comparações prova muito, porque a combinação de quem tem a Covid-19 pode mudar com o tempo. Mas se a Delta fosse significativamente mais grave, você esperaria ver alguns sinais de que as hospitalizações ou mortes estavam aumentando mais rápido do que os novos casos. Esses sinais são difíceis de encontrar.


O resultado final


Descobrir como esses dados devem afetar sua vida diária não é fácil, já se sabe. A situação é incerta e pessoas diferentes tomarão decisões diferentes.


Talvez este quadro seja útil: para crianças e adultos vacinados, sem outros problemas de saúde graves, existem muitos sinais tranquilizadores. A Covid-19 parece apresentar menos risco do que algumas outras atividades diárias. Entre os americanos com menos de 17 anos, menos de 500 morreram de Covid-19 desde o início da pandemia; muitos mais, alguns milhares a cada ano, morrem em colisões de veículos.


Como Wachter disse sobre Covid-19 esta semana, “O risco é baixo o suficiente para viver a vida, alto o suficiente para ser cuidadoso”.


Para pessoas que têm um problema de saúde que aumenta seus riscos, como obesidade severa, um transplante de órgão anterior ou um caso ativo de câncer, os cálculos podem ser diferentes. A maioria das crianças hospitalizadas com Covid-19, por exemplo, eram adolescentes mais velhas com um sério problema de saúde pré-existente, disse a Dra. Jennifer Lighter, de N.Y.U. Como a Delta causou um aumento nos casos da Covid-19, ela representa uma ameaça para pessoas vulneráveis.


As ligações mais difíceis, podem ser para pessoas vacinadas com mais de 65 anos e geralmente saudáveis. A gravidade de Delta também não parece ser fundamentalmente diferente para eles. Mas sua taxa de hospitalização aumentou mais rapidamente nas últimas semanas, do que a de outros grupos. Então se entende por que algumas pessoas mais velhas podem optar por pecar por excesso de cautela, até que entendamos melhor a Delta. E o que dizer dos adultos americanos que não receberam a vacina? Eles continuam a ter muitos motivos para temer a Covid-19.


Os níveis de anticorpos caem mais rápido após a vacina do que contra a infecção real


Comentário publicado no Medscape Pulmonary Medicine em 24/08/2021, onde um pesquisador israelense comenta que os níveis de anticorpos protetores diminuem mais rapidamente em receptores da vacina da Pfizer/BioNTec, do que em sobreviventes de COVID-19.


Os níveis de anticorpos protetore diminuem mais rapidamente em receptores da vacina de mRNA COVID-19 da Pfizer/BioNTec, do que em sobreviventes de COVID-19, de acordo com médicos de um dos maiores HMOs de Israel.


A equipe de pesquisa, rastreou os níveis de anticorpos neutralizantes em 2.653 adultos que receberam duas doses da vacina, e em 4.361 sobreviventes do COVID-19, que nunca foram vacinados. Os níveis de anticorpos caíram até 40% ao mês nos participantes vacinados, contra menos de 5% ao mês nos chamados convalescentes.


Após seis meses, cerca de 84% dos receptores da vacina ainda tinham anticorpos detectáveis, enquanto cerca de 90% dos convalescentes ainda tinham anticorpos detectáveis ​​após nove meses.


O Dr. Ariel Israel, da Leumit Health Services, co-autor de um relatório publicado no medRxiv antes da revisão por pares, observou que os anticorpos não são a única arma do sistema imunológico contra o vírus. Ainda assim, disse ele, os dados sugerem que a proteção de anticorpos em receptores da vacina Pfizer, diminui a uma taxa mais elevada do que em sobreviventes de COVID-19.


Os pesquisadores da Leumit haviam relatado anteriormente, que as taxas de infecção aumentam a partir de cerca de cinco meses após a vacinação. O Dr. Israel disse que os dados combinados defendem uma injeção de reforço cinco meses após a segunda injeção, especialmente para indivíduos de alto risco.


O uso de corticosteroides inalatórios em estágio inicial da COVID-19


Artigo publicado na The Lancet em 10/08/2021, onde pesquisadores canadenses comentam que com base nos dados do estudo PRINCIPLE, parece razoável considerar o uso de corticosteroides inalatórios no início do COVID-19, em pacientes semelhantes ao grupo populacional do estudo, que são pessoas com sintomas contínuos de COVID-19 com idade ≥ 65 anos ou ≥ 50 anos com comorbidades específicas, por pelo menos uma semana.


O desespero dos médicos ao se deparar com a COVID-19, e a escassez de opções terapêuticas para seu tratamento, levaram a prática clínica a buscar abordagens de último recurso, apoiadas em dados ou hipóteses tênues. A necessidade de prática clínica baseada em dados é clara, a partir do amplo uso inicial de hidroxicloroquina, que subsequentemente mostrou ser prejudicial; e da evitação inicial de corticosteroides orais, que subsequentemente mostrou ser benéfico. Agora, a prática está mudando em direção à abordagem medida usual de coleta de dados e uso de contenção, tentando acima de tudo não causar danos a essa doença viral.


Plataformas para pesquisas de pandemia pragmática notáveis e bem projetadas, como PRINCIPLE e a plataforma de estudo anterior RECOVERY, surgiram para informar a prática. O foco da plataforma de ensaio adaptativo PRINCIPLE no gerenciamento de COVID-19 no ambiente de atenção primária é vital, já que menos de 10% dos pacientes são tratados no hospital.


No início da pandemia, dados epidemiológicos mostrando que pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma, tinham uma incidência menor de infecção por COVID-19, levaram à especulação de que os corticosteroides inalados poderiam ter algum benefício. Um pequeno estudo aberto sugeriu possível benefício em pacientes não internados no hospital.


Embora haja um mecanismo plausível para explicar por que os corticosteroides inalados podem ser benéficos, há duas razões para se ter cautela: no estudo RECOVERY, embora os esteroides orais ofereçam benefícios em pacientes gravemente enfermos, eles não oferecem benefícios e possivelmente prejudicam, aqueles com doenças menos graves.


E para aqueles com DPOC e asma que são infectados, estudos populacionais sugerem que o uso de corticosteroides inalatórios está associado a resultados piores. Esses resultados inconsistentes deixam os profissionais de atenção primária, fortemente envolvidos no cuidado de pacientes de alto risco com COVID-19 em estágio inicial na comunidade, com pouca certeza dos benefícios e danos potenciais dos corticosteroides inalados.


Uma nova análise do ensaio PRINCIPLE por Ly-Mee Yu e colegas, relatado no The Lancet, fornece dados do maior estudo sobre o uso de corticosteróides inalados na COVID-19 em estágio inicial. A população de desfecho primário incluiu 833 participantes que receberam budesonida inalada mais os cuidados usuais, e 1.126 que receberam apenas os cuidados habituais. A idade média foi de 64,2 anos, 92% dos 1959 participantes eram brancos, 52%) eram mulheres e 81% tinham comorbidades.


O desfecho primário do estudo inicial foi admissão hospitalar ou óbito, mas isso foi alterado antes da análise por causa das taxas de admissão hospitalar no Reino Unido mais baixas do que o esperado, embora a taxa de admissões hospitalares ou morte no estudo fosse maior do que os 5% estimados para o cálculo do tamanho da amostra. O tempo para a primeira recuperação auto-relatada foi adicionado como um resultado coprimário.


Os resultados mostraram que o uso de corticosteroides inalados no início do COVID-19 em pacientes com 65 anos ou mais, e aqueles com 50 anos ou mais com comorbidades, encurtou o tempo para a primeira recuperação autorrelatada em uma mediana estimada de 2,94 dias, com um tempo estimado de 11,8 dias no grupo da budesonida versus 14,7 dias no grupo de cuidados habituais.


A admissão hospitalar ou desfecho de óbito não atingiu o limiar de superioridade pré-especificado na população de análise primária 9% no grupo de budesonida vs 11% no grupo de tratamento usual. A possibilidade de viés no resultado de recuperação auto-relatado não pode ser descartada, já que placebos não foram usados ​​e, dado que os resultados primários e outros resultados secundários, usam questões de auto-relato, que em grande parte não são baseadas em instrumentos previamente testados para confiabilidade ou validade, o efeito placebo descrito dos inaladores, pode ter inflado o tamanho do efeito.


Permanecem questões intrigantes sobre a dose-resposta, e os mecanismos de efeito dos corticosteróides inalados, na redução do tempo de recuperação auto-relatada: no grupo de pacientes com doença menos grave, o estudo RECOVERY mostrou que o uso de esteróides sistêmicos, parecia resultar em resultados piores do que placebo, mas a dose de corticosteroides inalados no estudo PRINCIPLE, é alta o suficiente para ter absorção sistêmica.


Os dados apresentados sobre as diferenças no efeito dos corticosteróides inalados, nos sintomas individuais são interessantes: notavelmente, a diferença entre os grupos foi maior para os sintomas gastrointestinais e mialgia, do que para os sintomas respiratórios, como poderia ter sido antecipado. Também foram notáveis ​​as descobertas de que a diferença entre os grupos na autoavaliação global, de quão bem os pacientes se sentiam havia desaparecido em grande parte no dia 28, e o tempo para o alívio de todos os sintomas, não era diferente entre os grupos, mas a diferença no WHO-5 Well -Being Index, uma escala subjetiva de bem-estar psicológico, ainda estava presente aos 28 dias. O acompanhamento de longo prazo, esclarecendo os efeitos na trajetória da doença, especialmente na morbidade persistente após COVID-19, seria útil.


Com base nos dados do estudo PRINCIPLE, parece razoável considerar o uso de corticosteroides inalatórios no início do COVID-19, em pacientes semelhantes ao grupo populacional do estudo, pessoas com sintomas contínuos de COVID-19 com idade ≥ 65 anos ou ≥ 50 anos com comorbidades específicas, por pelo menos uma semana.


Várias análises de subgrupos no PRINCIPLE, não fornecem quaisquer indicadores para quais características particulares do paciente ou doença na população incluída, podem ser mais propensas a prever benefícios. Esses dados de ensaio não suportam o uso em populações mais jovens, que apresentam menor risco de complicações (<65 anos sem comorbidades ou qualquer pessoa < 50 anos). Como a vacinação era incomum entre os participantes do estudo, uma questão importante é, se e qual efeito seria observado na população totalmente vacinada, que tem uma gravidade e trajetória de doença diferente.


Vemos, por meio de duas plataformas de ensaios de tratamento pragmáticos COVID-19 recentes, uma mudança importante na abordagem: ensaios financiados por governos e não pela indústria, respondendo às questões cruciais impulsionadas pela necessidade clínica imediata e não pelo marketing do produto, e fornecendo dados nos espaços de equilíbrio clínico, esta importância não deve ser subestimada ou perdida.


FibroCovid: uma nova faceta do espectro da síndrome pós-COVID-19?


Artigo publicado na British Medical Journal - Rheumatic and Musculoskeletal Diseases em 23/08/2021, onde pesquisadores italianos comentam que as caracterí


sticas clínicas da fibromialgia são comuns em pacientes que se recuperaram da COVID-19 sintomática, e que estudos clínicos sugerem, que vários mecanismos específicos da doença, podem explicar a fisiopatologia dessa síndrome musculoesquelética pós-Covid, incluindo lesão induzida por vírus no endotélio ou estruturas neuromusculares, desarranjo imunológico e inflamação latente, e sugerem o aparecimento de uma nova entidade, a FibroCovid.


Introdução


Desde sua primeira aparição em dezembro de 2019, o SARS-CoV-2, o patógeno responsável pelo COVID-19, exibiu todo o seu potencial devastador, causando mais de três milhões de mortes em todo o mundo. Além das manifestações clínicas da doença aguda, as consequências de longo prazo da COVID-19, estão surgindo como um novo e esmagador desafio para médicos e sistemas de saúde. A síndrome pós-aguda de COVID-19 (PACS) é agora claramente reconhecida e, em um futuro próximo, deverá impor uma séria carga às diferentes especialidades médicas, dada a natureza pleiotrópica de suas manifestações clínicas. Digno de nota, a dor musculoesquelética, os sintomas cardinais de fibromialgia (FM), relatados em um terço dos pacientes com COVID-19 aguda, faz parte do complexo espectro de PACS, junto com pulmonar, cardiovascular, hematológica, renal, gastroentérica, dermatológica, sequelas endócrinas e neuropsiquiátricas.


O diagnóstico de FM historicamente, se baseou nos critérios do American College of Rheumatology (ACR) de 1990, incluindo dor generalizada de pelo menos 3 meses de duração, e sensibilidade à pressão em 11 ou mais, de 18 pontos sensíveis específicos. Em 2010, o ACR propôs um novo conjunto de critérios clínicos para o diagnóstico de FM, com base em um índice de dor generalizado (WPI) e uma escala de gravidade dos sintomas (SS); no entanto, o exame do ponto doloroso foi retirado. Os critérios de 2010 passaram por uma revisão em 2016 que combinou os critérios do médico e do questionário, e eliminou a recomendação anterior sobre exclusões diagnósticas. Além disso, os critérios do ACR 2010, também foram adaptados para administração como um questionário de autorrelato (critérios de "pesquisa") para ser usado em estudos epidemiológicos, com boa confiabilidade e validade convergente e discriminante.


A patogênese da FM ainda está longe de ser totalmente compreendida. O aumento/dispercepção da dor parece associado a modificações neuromorfológicas requintadas, e um desequilíbrio entre vias pronociceptivas e antinociceptivas, decorrentes de uma interação intrincada entre predisposição genética, eventos de vida estressantes, características psicológicas e mecanismos periféricos emergentes, como neuropatia de fibras pequenas ou neuroinflamação. Surpreendentemente, um papel para gatilhos infecciosos, infecções virais, em particular, também foi postulada.


Pesquisas baseadas na Internet, ganharam popularidade crescente nos últimos anos, entre os pesquisadores de saúde, devido às suas vantagens claras, como a capacidade de alcançar um grande grupo de participantes em potencial em um curto período de tempo, e envolver assuntos que podem estar geograficamente dispersos ou não pode ser difícil de acessar; isso está em conjugação com outras razões práticas, como o baixo custo e a facilidade de extração, gerenciamento e análise de dados. O surgimento da COVID-19, até enfatizou o uso de pesquisas baseadas na web, e agora mais de 2.000 registros podem ser recuperados no PubMed ao aplicar a string de pesquisa “COVID-19” e “pesquisa online”.


Com base nisso, relatamos aqui os resultados de uma pesquisa baseada na web, com o objetivo de investigar a prevalência de FM desenvolvida após COVID-19 sintomática; o objetivo secundário foi investigar os fatores preditivos do desenvolvimento da síndrome pós-COVID-19 com FM.


Métodos


O presente estudo foi realizado como um inquérito transversal baseado na web. Os dados foram coletados entre 5 e 18 de abril de 2021, por meio de um formulário on-line criado com a plataforma do Formulários Google. O Formulários Google é uma ferramenta gratuita de administração de pesquisas, amplamente utilizada em pesquisas médicas. Os relatórios estavam em conformidade com a Lista de Verificação para Relatórios de Resultados da Internet E-Survey.

Classificação e avaliação FM


Para definir a presença de FM nos respondentes da pesquisa, os critérios da pesquisa ACR13, desenvolvidos como uma modificação dos critérios ACR 2010, para serem usados ​​como uma ferramenta de autoadministração, foram aplicados após a validação linguística conforme detalhado em métodos suplementares online. Os critérios da pesquisa FM foram aplicados com sucesso em pesquisas baseadas na web. Uma Escala de Fibromyalgianess ou Escala de Sintomas de Fibromialgia (FS) é obtida somando as pontuações WPI e SS modificadas. Uma pontuação de FS ≥ 13 foi amplamente adotada como o melhor ponto de corte para a classificação de FM. O FS também pode ser usado como uma medida contínua da carga de sintomas. Para quantificar a gravidade da FM, a versão italiana do Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ-I) foi usado. O FIQ-I foi modificado pela exclusão de uma pergunta (item 3, 'trabalho perdido' e item 4, 'trabalho') relembrando expressamente um diagnóstico passado de FM. A pontuação geral foi ajustada para levar em conta o número reduzido de perguntas, de acordo com a sugestão de gerenciamento de não respostas a perguntas individuais.


Desenvolvimento da pesquisa


Um grupo de pesquisadores seniores (FU, RM e LM), incluindo um psicoterapeuta médico (LL), elaborou o rascunho da pesquisa. O conteúdo foi posteriormente revisado por todos os pesquisadores do estudo. O teste piloto investigando a compreensibilidade das perguntas, e a usabilidade técnica foi realizado em um grupo de indivíduos saudáveis e pacientes com pós-COVID-19 que não participaram do desenvolvimento da pesquisa. Consequentemente, a versão final foi modificada de acordo com suas sugestões e foi aprovada por consenso. A pesquisa exigiu um total de 10 minutos para ser concluída. Os resultados foram transmitidos para o banco de dados, apenas se o participante clicasse em 'pesquisa concluída' no final do questionário. As perguntas foram listadas na mesma ordem para todos os participantes. A pesquisa não poderia ser enviada a menos que todas as perguntas obrigatórias fossem respondidas.


Estrutura da pesquisa


A pesquisa consistia em uma única página, incluindo um total de 28 perguntas. As perguntas eram precedidas por um prefácio declarando o objetivo geral da pesquisa, informações sobre como entrar em contato com o grupo de pesquisa, e que os dados coletados poderiam ser usados ​​anonimamente para fins de pesquisa e publicação. Os detalhes da estrutura da pesquisa são relatados na tabela suplementar S1 online.


Resumidamente, uma primeira parte da pesquisa (Q1-Q14) foi usada para coletar características demográficas, estado civil e ocupacional, sintomas e duração da COVID-19 aguda, doenças comórbidas e outras características individuais, como altura e peso. Uma segunda parte da pesquisa (Q15-Q19) foi dedicada aos critérios de pesquisa ACR para FM. Finalmente, a terceira e última parte da pesquisa (Q20-Q28) continha o FIQ-I.


População alvo e administração de pesquisa


A população-alvo era composta por indivíduos adultos (≥ 18 anos), que desenvolveram COVID-19 com 3 ou mais meses antes da publicação da pesquisa. Para atingir essa população, os membros do grupo de pesquisa combinaram várias linhas de contato, principalmente com base em interações em redes sociais (Facebook e Instragram), conforme detalhado em métodos suplementares online. Nenhum incentivo monetário ou não monetário foi oferecido para a conclusão voluntária da pesquisa. Uma mensagem de lembrete de acompanhamento foi enviada com intervalo de 1 semana para todos os contatos diretos; no entanto, os participantes foram explicitamente solicitados a responder à pesquisa apenas uma vez.


Considerações éticas


Ao participar voluntariamente da pesquisa, cada participante autorizou explicitamente o uso dos dados anônimos registrados no questionário para fins de pesquisa e sua publicação, conforme explicitado no prefácio do questionário.


Características gerais dos respondentes da pesquisa


Um total de 937 indivíduos (76,7% mulheres) preencheram o formulário de pesquisa. Destes, 321 foram excluídos da análise por diferentes motivos: 37 não relataram um diagnóstico de COVID-19 confirmado por um médico; 61 não realizou swab nasofaríngeo ou relatou resultado negativo; 23 tinham diagnóstico pré-existente de FM; 12 declararam história de dor musculoesquelética crônica e 188 não atenderam aos critérios de duração dos sintomas (≥3 meses) para classificação de FM. A coorte final foi composta por 616 pacientes.


A maioria dos pacientes (77,4%) eram mulheres com idade média de 45 ± 12 anos; A duração mediana do COVID-19 foi de 13 dias, com 10,7% dos pacientes necessitando de internação hospitalar. As comorbidades pré-existentes mais comuns foram ansiedade (17,5%), obesidade (16,6%), hipertensão (15,7%), doenças pulmonares crônicas (8,4%), depressão (5,8%) e artrites inflamatórias (4,9%).


Prevalência de fibromialgia após COVID-19 e comparação entre entrevistados com FM e sem FM


Um total de 189 indivíduos (30,7%) preencheram os critérios para classificação de FM após uma média de 6 ± 3 meses do diagnóstico do COVID-19. Destes, um total de 79 pacientes contraíram COVID-19 durante a primeira onda pandêmica (fevereiro a abril de 2020), e 491 durante a segunda onda (outubro de 2020 a janeiro de 2021); a prevalência de FM foi de 39,2% e 28,9%, respectivamente. Os 46 restantes conseguiram COVID-19 entre as duas ondas.


Os entrevistados com FM eram predominantemente mulheres (56,6%), internados no hospital com mais frequência do que as contrapartes sem FM (19,0% vs 7,0%) e relataram proporções significativamente maiores de tosse (52,9% vs 45,0%) e dispneia (45,5% vs 35,4%) durante COVID-19 aguda. Assim, uma proporção maior de pacientes com FM foi tratada com oxigênio suplementar (18,0% vs 7,5%). O índice de massa corporal (IMC) foi significativamente maior em pacientes com FM (30,4 ± 4,4 kg/m2 vs 23,0 ± 2,9 kg/m2), bem como a proporção de indivíduos obesos (49,2% vs 2,1%). Além disso, entre as comorbidades pré-existentes autorreferidas, a hipertensão arterial foi significativamente mais comum em indivíduos com FM (27,0% vs 10,8%).


Para explorar o possível papel da gravidade do COVID-19 na carga de sintomas da FM, comparamos os escores do Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) obtidos de pacientes com FM, que foram admitidos no hospital versus aqueles que não foram, e de pacientes tratados com oxigênio suplementar versus aqueles que não eram. Não foram observadas diferenças significativas, exceto por um escore de rigidez FIQ ligeiramente inferior em pacientes tratados com oxigênio.


Discussão


Neste estudo, demonstramos que as características clínicas autorreferidas de fibromialgia são comuns após COVID-19 sintomática, com uma prevalência estimada de ~ 31%. Notavelmente, este número é semelhante ao encontrado em outros distúrbios dolorosos crônicos, e comparável aos 30% relatados recentemente para PACS após um acompanhamento semelhante.


Globalmente, os entrevistados com FM exibiram características sugestivas de uma forma mais grave de COVID-19, incluindo uma taxa mais alta de hospitalização e tratamento mais frequente com oxigênio suplementar. Infelizmente, o desenho do estudo não permitiu uma definição precisa da gravidade clínica da COVID-19, e, portanto, nossa avaliação depende apenas de medidas substitutas. No entanto, quando um modelo multivariado foi construído, obesidade e sexo masculino foram identificados como fortes preditores independentes de serem classificados como FM. Notavelmente, tanto o gênero masculino quanto a obesidade, foram consistentemente associados a um curso clínico mais grave em pacientes com COVID-19, incluindo uma taxa de mortalidade significativamente aumentada.


Surpreendentemente, encontramos uma alta porcentagem de homens (43%) nos entrevistados que atendiam aos critérios para FM. A subanálise de nossos dados revelou que o gênero masculino foi associado a medidas substitutas da gravidade da COVID-19, conforme sugerido por uma taxa significativamente maior de pacientes, que requerem internação hospitalar. Assim, a explicação mais intuitiva para o aumento da prevalência de FM em homens, é a tendência geral para um curso mais agressivo da doença.


No entanto, outros mecanismos especulativos podem contribuir para esse fenômeno. Embora seja uma crença comum que a FM seja um transtorno predominante no sexo feminino, um elegante estudo de Wolfe e colegas, questionou essa suposição, sugerindo que a especificidade de gênero pode ser consequência de vários vieses. Na verdade, de forma semelhante ao que observamos, eles demonstraram que as mulheres representam

~ 59% dos casos de FM, quando os critérios de classificação são aplicados a indivíduos, em oposição às coortes tendenciosas "tradicionais", onde representam quase 90% dos pacientes. Números semelhantes foram relatados em outros estudos, 25 incluindo uma pesquisa baseada na web.


O segundo, talvez o mais forte preditor de FM em nossa coorte, foi a obesidade. A relação entre obesidade e FM é mútua e bidirecional; em uma recente revisão sistemática e metanálise, nosso grupo demonstrou que o IMC pode influenciar quase todos os domínios da síndrome.


Tomados em conjunto, nossos dados sugerem um mecanismo especulativo no qual a obesidade e o gênero masculino afetam sinergicamente a gravidade da COVID-19 que, por sua vez, pode repercutir no risco de desenvolver a síndrome de FM pós-COVID-19, e determinar sua gravidade. Curiosamente, os indivíduos que contraíram COVID-19 durante a primeira onda pandêmica, quando uma mistura prejudicial de sobrecarga hospitalar e conhecimento extremamente limitado da doença afetou o manejo da doença, mostraram uma tendência de aumento na prevalência de FM, quando comparados com aqueles que contraíram COVID-19 durante a segunda onda, enfatizando ainda uma possível associação com a gravidade da doença e o manejo adequado.


Apesar de sua utilidade na pesquisa em saúde, as pesquisas online são afetadas por limitações intrínsecas bem conhecidas. Em primeiro lugar, os respondentes não são selecionados por meio de amostragem probabilística, o que pode prejudicar a generalização dos resultados; além disso, as informações sobre não respondentes não estão disponíveis. Assim, pode surgir um viés de auto seleção porque alguns indivíduos são mais propensos do que outros a preencher pesquisas online. Vários fatores foram associados à não resposta em pesquisas de saúde, incluindo gênero masculino, idade mais jovem, status socioeconômico mais baixo e problemas de saúde e comportamentos de saúde. Assim, a taxa mais baixa de entrevistados do sexo masculino em nossa pesquisa não é surpreendente, e reflete um viés de gênero bem conhecido em pesquisas baseadas em entrevistas, com as mulheres sendo mais propensas a participar de pesquisas online.


Na tentativa de verificar a presença de viés de auto seleção, utilizamos uma abordagem clássica baseada na comparação de resultados de estudos, com informações auxiliares disponíveis em dados oficiais do governo. Na Itália, a idade mediana dos casos confirmados de COVID-19 é 47 anos, e analisando os dados oficiais do Ministério da Saúde italiano coletados de 24 de fevereiro de 2020 a 25 de abril de 2021, descobrimos que a porcentagem média diária de pacientes hospitalizados foi de 11,1% de todos os casos confirmados, enquanto 1,4% foram internados em UTI. Os números observados em nossa amostra, com 10,7% e 1,6% dos pacientes, respectivamente, tratados em um ambiente hospitalar não crítico ou em uma UTI, são, portanto, comparáveis ​​à população geral da COVID-19.


A única grande diferença, entre a amostra do nosso estudo e a população do COVID-19 na Itália, é a predominância feminina de entrevistados. Embora a proporção geral de gênero de COVID-19 seja considerada de

~ 1: 1, os dados oficiais do Ministério da Saúde italiano demonstram uma distribuição desigual de casos de COVID-19, com predominância do sexo feminino na faixa etária de 30-59 anos e ao contrário, predomínio do sexo masculino em indivíduos com idade > 60 anos; a predominância do sexo feminino talvez seja mais evidente em certas populações, como os profissionais de saúde.


Da mesma forma, uma predominância feminina foi relatada em outros países de acordo com The Sex, Gender and COVID-19 Project, um banco de dados online de dados desagregados por gênero no COVID-19. É importante notar que esses dados se referem à população geral de SARS -CoV-2-indivíduos positivos, e não distingue entre indivíduos levemente sintomáticos (a grande maioria em nossa amostra) e totalmente assintomáticos. Curiosamente, a literatura disponível sugere que, levando em consideração apenas os casos leves de COVID-19, as mulheres parecem estar mais representadas do que os homens. No entanto, para levar em conta essa fonte potencial de viés, aplicamos pesos pós-estratificação calculados por gênero a todos análises; não surgiram grandes diferenças quando comparados com os dados brutos.


Em conclusão, as características clínicas da FM são comuns em pacientes que se recuperaram da COVID-19 sintomática. Evidências preliminares de estudos clínicos e pré-clínicos sugerem, que vários mecanismos específicos da doença podem explicar a fisiopatologia dessa síndrome musculoesquelética, incluindo lesão induzida por vírus no endotélio ou estruturas neuromusculares, desarranjo imunológico e inflamação latente.


Em relação a este último, é interessante notar que algumas das citocinas pró-inflamatórias envolvidas nas manifestações de COVID-19 e PACS, como as interleucinas IL-1 e IL-6, podem contribuir para a patogênese da FM. Infelizmente , nossos dados não fornecem um suporte mecanicista na compreensão da fisiopatologia da fibromialgia nesses pacientes e outros processos indiretos e não específicos, por exemplo, repouso prolongado na cama, descondicionamento, transtorno de estresse pós-traumático, podem realmente prevalecer. Além disso, a falta de um grupo de controle, prejudica a possibilidade de determinar uma possível contribuição do sofrimento psicofísico, associado às medidas de bloqueio e outras restrições relacionadas à pandemia, na suscetibilidade a sintomas semelhantes aos da FM, em pacientes sem uma exposição conhecida a SARS-CoV-2.


À luz dos números esmagadores da pandemia de SARS-CoV-2, é razoável prever que os reumatologistas enfrentarão um aumento acentuado de casos de uma nova entidade, que definimos como 'FibroCovid', para sublinhar potenciais peculiaridades e diferenças, tais como o envolvimento masculino.


Da perspectiva da reumatologia, algumas questões em aberto precisam ser abordadas em um futuro próximo. Em primeiro lugar, como são os pacientes, na clínica geral e em outros ambientes de especialidade (por exemplo, clínicas de doenças infecciosas), que merecem encaminhamento ao reumatologista após COVID-19 identificado como suspeita de FM? Instrumentos fáceis de usar, baratos e rápidos, como o questionário Fibromyalgia Rapid Screening Tool ou o London Fibromyalgia Epidemiology Study Screening Questionnaire, podem ser a resposta, mas precisam de validação adequada nessa nova população de pacientes.


Em segundo lugar, qual é a estratégia de tratamento ideal para a FibroCovid? Embora nenhum protocolo definitivo ainda esteja disponível para o tratamento da FM, é possível levantar a hipótese de que uma abordagem tradicional, incluindo exercícios graduais, terapia cognitivo-comportamental e moduladores de dor, ainda pode ajudar os pacientes. Por outro lado, dado o gatilho viral suspeito, outros tratamentos (por exemplo, agentes imunomoduladores) ou vacinas SARS-CoV-2 podem fornecer benefícios específicos.


Finalmente, qual é o curso clínico dos sintomas musculoesqueléticos pós-COVID-19? Estudos prospectivos, incluindo análises comparativas com coortes primárias de FM, irão lançar luz sobre este tópico.


Crianças e a COVID-19: por que o sistema imunológico jovem ainda está no topo da defesa à Covid


Artigo publicado na Nature em 07/09/2021, onde pesquisadores de diversos países comentam que a imunidade inata pode ser a chave para explicar, por que as crianças se saem melhor com o vírus. Mas a variante Delta apresenta novas incógnitas.


No início do ano passado, hospitais infantis em toda a cidade de Nova York, tiveram que se virar para lidar com um surto catastrófico de COVID-19. “Todos nós tivemos que aprender rapidamente - ou semi-aprender - a cuidar de adultos”, diz Betsy Herold, uma médica infecciosa pediátrica, que dirige um laboratório de virologia no Albert Einstein College of Medicine. O motivo: enquanto os hospitais da cidade estavam cheios de pacientes, as enfermarias pediátricas estavam relativamente silenciosas. As crianças estavam de alguma forma protegidas do pior da doença.


Dados coletados pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos em hospitais de todo o país, sugerem que pessoas menores de 18 anos, foram responsáveis ​​por menos de 2% das hospitalizações devido à COVID-19, um total de 3.649 crianças entre março de 2020 e o final de agosto 2021. Algumas crianças ficam muito doentes e mais de 420 morreram nos Estados Unidos, mas a maioria das pessoas com doenças graves são adultos, uma tendência que tem sido confirmada em muitas partes do mundo.


Isso torna o SARS-CoV-2 um tanto anômalo. Para a maioria dos outros vírus, da influenza ao vírus sincicial respiratório, crianças pequenas e adultos mais velhos, são normalmente os mais vulneráveis; o risco de maus resultados por idade pode ser representado por uma curva em forma de U. Mas com a COVID-19, a extremidade mais jovem dessa curva é amplamente cortada. É "absolutamente notável", diz Kawsar Talaat, médico infectologista da Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg em Baltimore, Maryland. “Um dos poucos aspectos positivos desta pandemia, é que as crianças são relativamente poupadas.”


O fenômeno não foi totalmente surpreendente para os imunologistas, no entanto. Com outros vírus, os adultos têm a vantagem da experiência. Por meio de infecção ou vacinação anterior, seus sistemas imunológicos foram treinados para lidar com patógenos de aparência semelhante. A novidade do SARS-CoV-2, nivelou o campo de jogo e mostrou que as crianças são naturalmente melhores no controle de infecções virais. “Sempre pensamos nas crianças como fábricas de germes”, diz Dusan Bogunovic, imunologista e geneticista da Escola de Medicina Icahn em Mount Sinai, na cidade de Nova York. Mas não é porque seus sistemas imunológicos são ineficazes; eles são simplesmente inexperientes, diz ele.


A pesquisa está começando a revelar que a razão pela qual as crianças se saíram bem contra o COVID-19 pode estar na resposta imune inata - a reação bruta, mas rápida do corpo aos patógenos. As crianças parecem ter uma resposta inata que está "acelerada e pronta para ir", diz Herold. Mas ela acrescenta que mais estudos são necessários para apoiar totalmente essa hipótese.


O surgimento da variante Delta tornou a busca de respostas mais urgente. Os relatórios sugerem que, nos Estados Unidos e em outros lugares, as crianças estão começando a representar uma proporção maior das infecções e hospitalizações relatadas. Essas tendências podem ser devido à alta taxa de transmissão da Delta e ao fato de que muitos adultos agora estão protegidos por vacinas.


Por enquanto, não há evidências claras de que as crianças são mais vulneráveis ​​ou mais afetadas pelo Delta em comparação com as variantes anteriores. Mas o SARS-CoV-2, como todos os vírus, está em constante mutação e se tornando melhor em escapar das defesas do hospedeiro, e isso pode tornar mais importante a compreensão dos benefícios de proteção da infância. “Não prestamos muita atenção às diferenças relacionadas à idade nas respostas imunológicas porque não havia grandes implicações clínicas anteriormente”, diz Lael Yonker, pneumologista pediátrica do Massachusetts General Hospital, em Boston. “O COVID-19 destaca que precisamos entender melhor essas diferenças.”


Debate de ideias


Por que as crianças são melhores do que os adultos no controle da SARS-CoV-2? No início, os pesquisadores pensaram que as crianças simplesmente não eram infectadas com tanta frequência. Mas os dados mostram que sim, pelo menos quase (crianças menores de dez anos podem ser ligeiramente menos suscetíveis).

A American Academy of Pediatrics descobriu que, até o final do mês passado, cerca de 15% de todos os casos de COVID-19 nos Estados Unidos, foram em indivíduos com menos de 21 anos, isso é mais de 4,8 milhões de jovens. E uma pesquisa na Índia, que testou pessoas para anticorpos contra SARS-CoV-2, que são produzidos após a infecção ou vacinação, descobriu que mais da metade das crianças de 6 a 17 anos, e dois terços da população em geral, tinham anticorpos detectáveis.


Claramente, as crianças estão sendo infectadas. Portanto, talvez o vírus não consiga se replicar neles, tão bem quanto nos adultos. Alguns pesquisadores propuseram que as crianças podem ter menos receptores ACE2, que o vírus usa para entrar e infectar células. Há evidências conflitantes sobre as diferenças relacionadas à idade na expressão de ACE2 no nariz e nos pulmões, mas os cientistas que mediram a "carga viral", a concentração de partículas virais, nas vias respiratórias superiores das pessoas, não viu nenhuma diferença clara entre crianças e adultos.


Em uma análise de 110 crianças, publicada como pré-impressão em 3 de junho, os pesquisadores descobriram que desde bebês até adolescentes, podem ter altas cargas virais, especialmente logo após serem infectados. “Não apenas o vírus está lá e é detectável, mas é um vírus vivo”, o que significa que esses indivíduos também são infecciosos, diz Yonker, que liderou o estudo.


Outra proposta é que as crianças, que parecem fungar o ano todo, podem ficar mais expostas a outros coronavírus que causam o resfriado comum e, portanto, podem ter um esquadrão de anticorpos à disposição, com alguma capacidade de se prender ao coronavírus pandêmico. Mas o peso da evidência sugere que os adultos também têm essa imunidade. Surpreendentemente, esses anticorpos "de reação cruzada", não oferecem nenhuma proteção especial, e se alguma coisa, eles poderiam até levar a uma resposta equivocada.


Tendo descartado amplamente essas hipóteses, Herold e seus colegas, decidiram verificar se havia algo específico na resposta imunológica das crianças que lhes proporcionasse um benefício.


Algumas pistas circulavam no sangue das pessoas infectadas. Em um estudo, que comparou 65 indivíduos com menos de 24 anos com 60 idosos, eles descobriram que, em geral, os pacientes mais jovens, que apresentavam sintomas mais leves, produziram níveis semelhantes de anticorpos ao coorte mais velho. Mas eles tinham níveis reduzidos de anticorpos especializados e células relacionadas à resposta imune adaptativa, o braço do sistema imunológico que aprende sobre um patógeno, e ajuda a eliminá-lo rapidamente se ele retornar. Especificamente, as crianças tinham níveis mais baixos de anticorpos "neutralizantes", que bloqueiam o SARS-CoV-2 de células infectantes; anticorpos que marcam células infectadas para serem engolidas e destruídas por outras células; e glóbulos brancos conhecidos como células T reguladoras e auxiliares.


Por outro lado, as crianças do estudo, apresentavam níveis mais elevados das proteínas sinalizadoras interferon-γ e interleucina-17, que alertam o sistema imunológico para a chegada de um patógeno. Eles provavelmente foram produzidos por células que revestem as vias aéreas, e estão envolvidos na mediação da imunidade inata. Herold suspeitou que as crianças apresentavam uma resposta imune adaptativa menos robusta, porque sua resposta inata era mais eficiente em eliminar a ameaça. Uma resposta adaptativa hiperativa em adultos, diz ela, pode estar causando algumas das complicações na COVID-19.


Outro estudo, realizado por pesquisadores em Hong Kong, de adultos e crianças infectadas com SARS-CoV-2, também descobriu que a resposta adaptativa, especificamente a das células T, era menos potente em crianças, sugerindo que algo estava acontecendo no início que desencadeou a diferença, diz a co-autora do estudo, Sophie Valkenburg, da Universidade de Hong Kong.


Mas, ela afirma, que outros fatores como inflamação reduzida e uma resposta adaptativa mais direcionada, também podem ser importantes. Os pesquisadores descobriram que as crianças infectadas tinham níveis mais baixos de células conhecidas como monócitos, incluindo monócitos inflamatórios, que agem como uma ponte entre o sistema imunológico inato e o adaptativo. Mas essas crianças tinham níveis mais elevados de células T foliculares auxiliares, que são importantes para produzir uma resposta precoce de anticorpos.


Primeiros a responder


Desde então, Herold e seus colegas, tentaram medir mais diretamente a resposta inata em crianças. Eles coletaram amostras de nariz e garganta de pessoas que chegam ao pronto-socorro, incluindo 12 crianças com doença mais branda e 27 adultos, alguns dos quais morreram. As crianças apresentaram níveis mais elevados de proteínas sinalizadoras, como interferons e interleucinas, e maior expressão dos genes que codificam essas proteínas.


Uma ampla categoria de células imunológicas, que podem desempenhar um papel importante nas crianças, diz Yonker, são as células linfoides inatas, que estão entre as primeiras a detectar danos nos tecidos, e secretar proteínas sinalizadoras, que ajudam a regular as respostas imunes inatas e adaptativas. Em um estudo publicado como uma pré-impressão em 4 de julho, Yonker e seus colegas descobriram, que o número de células linfóides inatas no sangue de pessoas que não tinham COVID-19, diminuiu com a idade e foi menor nos homens, refletindo o maior risco de doenças graves doença observada em homens mais velhos. Adultos com doença grave e crianças com sintomas, também apresentaram níveis reduzidos dessas células.


Em comparação com adultos, crianças recentemente infectadas com SARS-CoV-2, também apresentaram níveis mais elevados de neutrófilos ativados, células que estão na linha de frente na resposta a invasores desconhecidos. Os neutrófilos ingerem partículas virais antes que tenham a chance de se replicar, diz Melanie Neeland, imunologista do Instituto de Pesquisa Infantil Murdoch (MCRI) em Melbourne, que liderou o trabalho. Além disso, eles se tornam menos eficazes com a idade.


As células epiteliais que revestem o interior do nariz, também podem coordenar a resposta rápida. Em crianças, essas células estão cheias de receptores, que podem reconhecer moléculas comumente encontradas em patógenos; especificamente, os pesquisadores descobriram que as crianças, têm uma expressão significativamente maior de genes que codificam MDA5, um receptor conhecido por reconhecer o SARS-CoV-2, do que os adultos. Após detectar o invasor viral, essas células desencadeiam imediatamente a produção de interferons. “Para nós, adultos, leva dois dias para elevar o sistema de defesa viral, a um nível que vemos desde o dia zero com crianças”, diz o co-autor do estudo Roland Eils, cientista em genômica computacional do Instituto de Saúde de Berlim. “É o lapso de tempo que faz a diferença entre crianças e adultos.”


Estudos de distúrbios imunológicos hereditários raros, também apontam para um papel predominante da imunidade inata na prevenção de patógenos respiratórios, como a gripe. Isabelle Meyts, imunologista pediátrica e médica da Universidade Católica de Leuven, na Bélgica, atende regularmente crianças com distúrbios imunológicos. Quando a pandemia chegou, ela preparou um plano para protegê-los. “Os pacientes pelos quais eu mais tinha medo eram, na verdade, aqueles com defeitos imunológicos inatos”, diz Meyts.


Seu palpite até agora se mostrou correto. Crianças com distúrbios que afetam sua resposta imune adaptativa, aquelas que não produzem anticorpos ou têm produção defeituosa de células B e T, por exemplo, não encontraram problemas quando infectadas com SARS-CoV-2. Entre aqueles que ficaram gravemente doentes estavam crianças com deficiências em sua resposta imunológica inata, diz ela. “Não é realmente o sistema imunológico adaptativo que está ajudando você a vencer este vírus.”


Um estudo em adultos, também descobriu que um pequeno número de pessoas com COVID-19 grave, têm mutações que interrompem a atividade do interferon tipo 1, que desempenha um papel na resposta imune inata aos vírus. Análises separadas descobriram, que uma em cada dez pessoas com COVID-19 com risco de vida, produziu anticorpos que bloquearam a atividade desses interferons, e que a prevalência de tais anticorpos aumenta com a idade em pessoas que não foram previamente infectadas com o coronavírus.


Porém, uma resposta inata hiperativa, também pode ser prejudicial. Pessoas com síndrome de Down, por exemplo, correm mais risco de COVID-19 grave, o que Meyts diz que pode ser porque o cromossomo extra, que possuem contém vários genes envolvidos na resposta do interferon tipo 1. Há um equilíbrio intrigante a ser alcançado entre uma resposta inicial deficiente e uma excessiva, diz Meyts. “Precisa ser exatamente certo no local e o momento deve ser perfeito.”


Despistando memórias ruins


A imunidade inata dificilmente é toda a história, dizem os pesquisadores, especialmente considerando o quão interconectada está com a resposta adaptativa. “A ideia de que o tom imunológico é diferente em crianças parece provável”, diz Laura Vella, imunologista e pesquisadora de doenças infecciosas pediátricas do Hospital Infantil da Filadélfia, Pensilvânia. “Mas o que está contribuindo para essa diferença?” Podem ser muitas coisas trabalhando juntas, diz ela.


Alguns pesquisadores propõem que anos de exposição a outros coronavírus humanos, podem significar que o sistema imunológico adulto se aproxima do SARS-CoV-2, da mesma forma que faria com outros vírus, resultando em uma resposta menos eficaz, um conceito conhecido como pecado antigênico original. Por outro lado, as crianças podem estar produzindo uma resposta nova e mais bem ajustada, a um vírus totalmente novo.


Amy Chung, imunologista do Instituto Peter Doherty para Infecção e Imunidade em Melbourne, Austrália, viu algumas evidências disso em um estudo extenso de anticorpos, no sangue de algumas centenas de crianças e adultos, incluindo 50 infectados com SARS-CoV- 2. Ela e seus colegas descobriram, que os adultos tinham mais anticorpos de reação cruzada direcionados a partes do SARS-CoV-2, que eram semelhantes a pedaços de outros coronavírus, enquanto as crianças tendiam a produzir uma gama mais ampla de anticorpos, contra todas as seções do vírus.


Os pesquisadores também estão analisando outros fatores que pioram com a idade, como a capacidade de controlar a inflamação e curar tecidos danificados. As crianças são menos propensas à formação de coágulos nos vasos sanguíneos, e isso pode oferecer alguma proteção, diz Vera Ignjatovic, bioquímica que estuda hematologia pediátrica no MCRI.


Obviamente, nem todas as crianças apresentam infecção assintomática ou leve. Algumas, muitos das quais com doenças subjacentes, como doenças cardíacas crônicas ou câncer, contraem uma pneumonia grave. E as estimativas variam amplamente para a prevalência de 'Longa COVID', em que os sintomas persistem por meses ou mais. Um preprint recente sugeriu, que até 14% dos jovens com teste positivo para COVID-19, apresentam múltiplos sintomas três meses após o diagnóstico. E um pequeno grupo de crianças saudáveis, cerca de 3 em cada 10.000 indivíduos infectados com menos de 21 anos, apresenta uma condição grave conhecida como síndrome inflamatória multissistêmica em crianças (MIS-C). Eles geralmente respondem bem à infecção inicial, mas cerca de um mês depois, são internados no hospital com uma série de sintomas, desde insuficiência cardíaca até dor abdominal e conjuntivite, com danos mínimos aos pulmões. “É um grupo de crianças doentias”, diz Vella.


Michael Levin, um pediatra e médico infectologista do Imperial College London, acha que o MIS-C é provavelmente o resultado de um anticorpo de tamanho descomunal, ou uma reação das células T à infecção. Mas, apesar de centenas de artigos sobre o assunto, “exatamente o que distingue as crianças que desenvolvem o MIS-C do resto da população infantil, é completamente desconhecido”, diz Levin.


À medida que a pandemia avança, os pesquisadores temem que o vírus possa evoluir, de forma a frustrar parte da proteção inata das crianças. Alguns pesquisadores descobriram que a variante Alfa, que foi dominante em algumas partes do mundo por um tempo, desenvolveu truques que permitiam suprimir a resposta imune inata do corpo. Eles temem que Delta possa fazer o mesmo. Por enquanto, o aumento das hospitalizações de crianças em regiões onde o Delta está circulando, parece ser o resultado de sua infectividade aumentada em todas as idades, juntamente com o fato de que muitos adultos são vacinados ou já foram infectados com SARS-CoV-2. Mas os pesquisadores estão observando com atenção.


“Quase todos os vírus desenvolveram maneiras de escapar do sistema imunológico inato, e a COVID-19 não é exceção a essa regra”, diz Herold. “Agora, bate na madeira, as crianças ainda estão ganhando com sua imunidade inata.” mas por quanto mais tempo? “Não sabemos.”


Estamos perdendo nossa humanidade na busca da medicina pela ciência pura?


Opinião publicada na British Medical Journal em 02/09/2021, em que uma pesquisadora australiana comenta que os médicos devem combinar tratamentos modernos com a habilidade consagrada pelo tempo de ouvir seus pacientes atentamente.


Na pirâmide da hierarquia de evidências, os ensaios clínicos randomizados estão próximos ao topo. As únicas coisas melhores são revisões sistemáticas e meta-análises. Somos orientados a evitar as categorias de relatos de casos individuais, e experiência clínica individual. Como médicos, somos cientistas. Precisamos praticar a medicina baseada em evidências e, para isso, precisamos de grandes ensaios clínicos randomizados e metanálises, para que tenhamos evidências rigorosas. Queremos remover variáveis ​​confusas, e somos ensinados a acreditar que devemos evitar anedotas. Queremos grupos homogêneos de pessoas em grandes ensaios, para que possamos fazer comparações e conclusões válidas. Mas na busca de uma ciência mais "pura" estamos, eu diria, apagando as características individuais que tornam os "sujeitos" (nossos pacientes) humanos, e essa mentalidade corre o risco de ser transportada para a prática clínica, bem como para a pesquisa.


É a anedota que nos conecta aos nossos pacientes, é a compreensão do indivíduo por quem cuidamos que nos traz alegria, e é a conexão com suas experiências pessoais, que torna nosso trabalho tão gratificante. Ouvir histórias de doenças, e testemunhar as viagens de nossos pacientes, é parte fundamental da arte da medicina, mas está se perdendo. Em nosso mundo de alta tecnologia, fazemos testes e mais testes para chegar a um diagnóstico. Fazemos planos de tratamento, para pacientes que usam os medicamentos mais recentes. Normalmente eles funcionam bem, mas quando não o fazem, rotulamos o paciente de "não aderente". Afinal, eles devem estar fazendo algo errado, porque implementamos um plano “baseado em evidências”. O problema com essa abordagem é que omitimos a evidência mais importante de todas: a perspectiva do paciente. Os anos de experiência de vida e as crenças, objetivos e preferências que um paciente traz para sua doença, são as evidências que não podem ser ignoradas. Quando esse elemento crítico é excluído da equação, o tratamento muitas vezes pode falhar completamente, ou até mesmo fazer mais mal do que bem.


No atendimento médico contemporâneo, há um grande foco na "medicina personalizada". O nome sugere que é uma tentativa de se reconectar com o lado humano da medicina, ou mesmo uma resposta à percepção de que só podemos desenvolver planos de tratamento individuais eficazes, se compreendermos a experiência vivida pelo paciente. Infelizmente, apesar do nome, a medicina personalizada está nos levando ainda mais longe do cerne das interações médico-paciente, e mais fundo no reino da ciência impessoal. O foco da medicina personalizada na genética para prever o desenvolvimento, a resposta e os resultados da doença, nos permitem fazer recomendações de cuidados, sem nem mesmo ter que falar ou olhar para a pessoa a quem se destina. Isso é o que estamos chamando de "atendimento sob medida".


O progresso que a medicina fez nos últimos 100 anos é impressionante. As doenças que agora podem ser curadas, e o consequente aumento da expectativa de vida, devem ser comemorados. Podemos oferecer aos nossos pacientes tratamentos maravilhosos, que os deixam viver mais e com melhor qualidade. É importante, no entanto, que combinemos nossos tratamentos modernos, com a habilidade consagrada de ouvir atentamente. Só então nossos pacientes serão verdadeiramente cuidados, e não apenas tratados.


O processo de escuta ativa e atenta, sem julgamento ou interrupção, é uma habilidade que pode ser aprendida. Então, como podemos ensinar e nutrir isso? Uma ideia é que as disciplinas emergentes de humanidades médicas e medicina narrativa, podem alcançar isso, por meio de sua ênfase na centralidade da história do paciente para o cuidado. Departamentos acadêmicos de humanidades médicas estão aumentando em número, e objetivam compreender a experiência humana da doença, por meio do estudo da poesia, arte e literatura. O estudo das humanidades médicas agora faz parte de vários programas de graduação em medicina no Reino Unido e nos Estados Unidos. Seus defensores afirmam que pode desenvolver a prática empática, e uma consciência de justiça social nos estudantes de medicina. Também está sendo explorado como uma ferramenta para aumentar a satisfação no trabalho, e reduzir o esgotamento em médicos consultores e médicos juniores.


A medicina moderna está nos fazendo esquecer a humanidade de nossos pacientes e de nós mesmos, mas podemos redescobrir isso, e nos reconectar com as histórias de nossos pacientes, através da arte de ouvir atentamente. A experiência vivida do paciente, pode ser apenas a peça que faltava na “evidência” em nossa busca, por uma prática verdadeiramente baseada em evidências.


Grande estudo confirma o que já sabemos: as máscaras funcionam para prevenir COVID-19


Comentário publicado no Medscape Pulmonary Medicine em 03/09/2021, em que uma pesquisadora britânica comenta que um grande teste real de máscaras faciais realizado em Bangladesh, mostra que as máscaras funcionam para reduzir a disseminação da COVID-19 pela comunidade. Também mostra que as máscaras cirúrgicas são mais eficazes do que as coberturas faciais de tecido.


O estudo, que foi publicado antes da revisão por pares, demonstra o poder de uma investigação cuidadosa, e oferece uma série de lições sobre o uso de máscaras que serão importantes em todo o mundo. Uma descoberta importante do estudo, por exemplo, é que usar máscara não leva as pessoas a abandonar o distanciamento social, algo que as autoridades de saúde pública temiam que pudesse acontecer, se as máscaras dessem às pessoas uma falsa sensação de segurança.


"O que realmente conseguimos é demonstrar que as máscaras são eficazes contra a COVID-19, mesmo sob uma avaliação rigorosa e sistemática que foi feita no meio da pandemia", disse Dra. Ashley Styczynski, uma especialista em doenças infecciosas na Universidade de Stanford.


"E então, acho que as pessoas que têm evitado usar máscaras, porque acham que não havia evidências suficientes para isso, espero que isso realmente ajude a preencher essa lacuna para eles", disse ela.


O estudo incluiu mais de 600 sindicatos, ou distritos governamentais locais em Bangladesh, e cerca de 340.000 pessoas. Metade dos distritos recebeu panos ou máscaras cirúrgicas, junto com lembretes contínuos para usá-los adequadamente; a outra metade foi rastreada sem intervenção. Os exames de sangue de pessoas que desenvolveram sintomas durante o estudo verificaram suas infecções.


Em comparação com as aldeias que não tinham máscara, aquelas nas quais foram usadas máscaras de qualquer tipo, tiveram cerca de 9% menos casos sintomáticos de COVID-19. A descoberta foi estatisticamente significativa e é improvável que tenha ocorrido apenas por acaso.


“Alguém poderia ler este estudo e dizer: 'OK, você reduziu a COVID-19 em 9%. Grande coisa.' E o que eu responderia a isso seria que, no mínimo, achamos que isso é uma subestimativa substancial ", disse Styczynski. Uma razão pela qual eles acham que subestimaram a eficácia das máscaras, é que eles testaram apenas pessoas que apresentavam sintomas, portanto, as pessoas que tinham apenas infecções muito leves ou assintomáticas foram ignoradas. Outro motivo é que, entre as pessoas que apresentaram sintomas, apenas um terço concordou em fazer um exame de sangue. O efeito poderia ter sido maior se a participação fosse universal.


A transmissão local também pode ter desempenhado um papel importante. As taxas de COVID-19 em Bangladesh foram relativamente baixas durante o estudo. A maioria das infecções foi causada pela variante B.1.1.7, ou Alpha. Desde então, a Delta assumiu. Acredita-se que a Delta seja mais transmissível, e alguns estudos sugeriram que as pessoas infectadas com a Delta liberam mais partículas virais. As máscaras podem ser mais eficazes quando mais vírus estiver circulando.


Os pesquisadores também encontraram diferenças importantes por idade e pelo tipo de máscara. As aldeias nas quais foram usadas máscaras cirúrgicas tiveram 11% menos casos de COVID-19 do que as aldeias nas quais as máscaras não foram usadas. Por outro lado, nas aldeias onde foram usadas máscaras de pano, as infecções foram reduzidas em apenas 5%.


As máscaras de pano eram substanciais. Cada um tinha três camadas, duas camadas de tecido com uma camada externa de polipropileno. Nos testes, a eficiência de filtração das máscaras de tecido foi de apenas 37%, em comparação com 95% das máscaras cirúrgicas de três camadas, que também eram feitas de polipropileno.


As máscaras foram mais eficazes para indivíduos mais velhos. Pessoas com idade entre 50 e 60 anos que usavam máscaras cirúrgicas, tinham 23% menos probabilidade de teste positivo para COVID, em comparação com seus colegas que não usavam máscaras. Para pessoas com mais de 60 anos, a redução do risco foi maior de 35%.


Pesquisa Rigorosa


O estudo ocorreu durante um período de 8 semanas em cada distrito. As intervenções foram realizadas em ondas, com a primeira a partir de novembro de 2020, e a última em janeiro de 2021.


Os investigadores deram a cada família um pano ou máscaras cirúrgicas de graça, e mostraram às famílias um vídeo sobre o uso de máscaras adequadas, com mensagens promocionais do primeiro-ministro, um imã-chefe e uma estrela nacional do críquete. Eles também distribuíram máscaras gratuitas.


Estudos anteriores mostraram, que as pessoas nem sempre são verdadeiras sobre o uso de máscaras em público. No Quênia, por exemplo, 88% das pessoas que responderam a uma pesquisa por telefone, disseram que usavam máscaras regularmente, mas os pesquisadores determinaram que apenas 10% delas realmente o faziam.


Os investigadores do estudo de Bangladesh não apenas perguntaram às pessoas se elas usavam máscaras, eles também estiveram em mercados públicos, mesquitas, barracas de chá e nas estradas, que eram as principais entradas dos vilarejos e tomaram notas.


Eles também testaram várias maneiras de educar as pessoas e lembrá-las de usar máscaras. Eles descobriram que quatro fatores eram eficazes na promoção do uso de máscaras e deram a eles um acrônimo - NORM.

N, para máscaras gratuitas;

O, por oferecer informações por meio do vídeo e lideranças locais;

R, para lembretes regulares às pessoas por investigadores que estão em mercados públicos e oferecem máscaras ou encorajam quem não as estava usando ou usando corretamente;

M, para modelagem, em que líderes locais, como imãs, usam máscaras e lembram seus seguidores de usá-las.


Essas quatro medidas triplicaram o uso de máscaras nas comunidades de intervenção, de um nível de referência de 13% para 42%. As pessoas continuaram a usar suas máscaras adequadamente por cerca de 2 semanas após o término do estudo, indicando que eles se acostumaram a usá-las.


Styczynski disse que nada mais, nem lembretes de mensagens de texto, nem placas colocadas em lugares públicos, nem incentivos locais, mexeu com o uso da máscara.


Vidas e dinheiro salvos


O estudo descobriu que a estratégia também era econômica. Dar máscaras a uma grande população e fazer com que as pessoas as usem, custa cerca de US $ 10.000 por vida salva da COVID, a par com o custo de implantação de redes mosquiteiras para salvar as pessoas da malária, disse Styczynski.


“Acho que conseguimos mostrar é que esta é uma ferramenta muito importante para ser usada globalmente, especialmente porque os países têm atrasos no acesso às vacinas e na sua distribuição”, disse ela.


Styczynski disse que as máscaras continuarão a ser importantes mesmo em países como os Estados Unidos, onde as vacinas não estão impedindo a transmissão em 100% e ainda há grande parte da população que não está vacinada, como as crianças.


“Se quisermos reduzir a COVID-19 aqui, é muito importante que consideremos a utilidade contínua das máscaras, além das vacinas, e não realmente pensemos nelas como uma ou outra”, disse ela.


Convocação de ação emergencial para limitar o aumento da temperatura global, restaurar a biodiversidade e proteger a saúde


Editorial publicado no British Medical Journal em 06/09/2021, onde os editores das principais revistas de saúde do mundo e pesquisadores de diversos países, conclamam que as nações ricas devem fazer muito mais, e muito mais rápido, para conter o aumento da temperatura global.


A Assembleia Geral da ONU em setembro de 2021, reunirá os países em um momento crítico para organizar uma ação coletiva, para enfrentar a crise ambiental global. Eles se reunirão novamente na cúpula da biodiversidade em Kunming, China, e na conferência do clima (COP26) em Glasgow, Reino Unido. Antes dessas reuniões fundamentais, nós, os editores de revistas de saúde em todo o mundo, pedimos ações urgentes para manter os aumentos médios da temperatura global abaixo de 1,5°C, deter a destruição da natureza e proteger a saúde.


A saúde já está sendo prejudicada pelo aumento da temperatura global e pela destruição do mundo natural, uma situação à qual os profissionais de saúde vêm chamando a atenção há décadas. A ciência é inequívoca; um aumento global de 1,5°C acima da média pré-industrial, e a perda contínua de biodiversidade, trazem risco de danos catastróficos à saúde, que serão impossíveis de reverter. Apesar da preocupação necessária do mundo com a Covid-19, não podemos esperar que a pandemia passe, para reduzir rapidamente as emissões.


Refletindo a gravidade do momento, este editorial aparece em revistas de saúde em todo o mundo. Estamos unidos em reconhecer que somente mudanças fundamentais e equitativas nas sociedades, reverterão nossa trajetória atual.


Os riscos para a saúde de aumentos acima de 1,5°C agora, estão bem estabelecidos. De fato, nenhum aumento de temperatura é "seguro". Nos últimos 20 anos, a mortalidade relacionada ao calor entre pessoas com mais de 65 anos, aumentou em mais de 50%. As temperaturas mais altas aumentaram a desidratação e a perda de função renal, doenças dermatológicas, infecções tropicais, resultados adversos para a saúde mental, complicações na gravidez, alergias, e morbidade e mortalidade cardiovascular e pulmonar. Os danos afetam desproporcionalmente os mais vulneráveis, incluindo crianças, populações mais velhas, minorias étnicas, comunidades mais pobres e aqueles com problemas de saúde subjacentes.


O aquecimento global, também está contribuindo para o declínio no potencial de rendimento global para as principais safras, caindo 1,8-5,6% desde 1981; isso, junto com os efeitos do clima extremo e esgotamento do solo, está prejudicando os esforços para reduzir a desnutrição. Ecossistemas prósperos são essenciais para a saúde humana, e a destruição generalizada da natureza, incluindo habitats e espécies, está corroendo a segurança da água e dos alimentos e aumentando a chance de pandemias.


As consequências da crise ambiental, caem desproporcionalmente nos países e comunidades, que menos contribuíram para o problema, e são menos capazes de mitigar os danos. No entanto, nenhum país, por mais rico que seja, pode se proteger desses impactos. Permitir que as consequências recaiam desproporcionalmente sobre os mais vulneráveis ​​gerará mais conflitos, insegurança alimentar, deslocamento forçado e doenças zoonóticas, com graves implicações para todos os países e comunidades. Tal como acontece com a pandemia da Covid-19, somos globalmente tão fortes, quanto o nosso membro mais fraco.


Elevações acima de 1,5°C aumentam a chance de atingir pontos de inflexão em sistemas naturais, que podem bloquear o mundo em um estado agudamente instável. Isso prejudicaria criticamente nossa capacidade de mitigar danos, e evitar mudanças ambientais catastróficas e descontroladas.


Alvos globais não são suficientes


Felizmente, muitos governos, instituições financeiras e empresas, estão estabelecendo metas para atingir emissões líquidas zero, incluindo metas para 2030. O custo da energia renovável está caindo rapidamente. Muitos países têm como objetivo proteger pelo menos 30% das terras e oceanos do mundo até 2030.


Essas promessas não são suficientes. As metas são fáceis de definir e difíceis de alcançar. Eles ainda precisam ser combinados com planos confiáveis ​​de curto e longo prazo, para acelerar tecnologias mais limpas e transformar sociedades. Os planos de redução de emissões, não incorporam adequadamente as considerações de saúde. A preocupação é crescente de que os aumentos de temperatura acima de 1,5°C estão começando a ser vistos como inevitáveis, ou mesmo aceitáveis, para membros poderosos da comunidade global. Relacionado, as estratégias atuais para reduzir as emissões para líquido zero em meados do século, de forma implausível, supor que o mundo adquirirá grandes capacidades para remover gases de efeito estufa da atmosfera.


Essa ação insuficiente, significa que os aumentos de temperatura, provavelmente serão bem superiores a 2°C, um resultado catastrófico para a saúde e a estabilidade ambiental. De maneira crítica, a destruição da natureza não tem paridade de estima com o elemento climático da crise, e todas as metas globais para restaurar a perda de biodiversidade até 2020 foram perdidas. Esta é uma crise ambiental geral.


Os profissionais de saúde estão unidos a cientistas ambientais, empresas e muitos outros, ao rejeitar que esse resultado seja inevitável. Mais pode e deve ser feito agora, em Glasgow e Kunming, e nos anos seguintes. Nós nos juntamos a profissionais de saúde em todo o mundo, que já apoiaram chamadas para ações rápidas.


A equidade deve estar no centro da resposta global. Contribuir com uma parcela justa para o esforço global, significa que os compromissos de redução devem levar em conta a contribuição acumulada e histórica de cada país, para as emissões, bem como suas emissões atuais e capacidade de resposta. Os países mais ricos terão que cortar as emissões mais rapidamente, fazendo reduções até 2030 além das propostas atualmente para 2021, e alcançando emissões líquidas zero antes de 2050. Metas semelhantes e ações emergenciais, são necessárias para a perda da biodiversidade, e a destruição mais ampla do mundo natural.


Para atingir essas metas, os governos devem fazer mudanças fundamentais, na forma como nossas sociedades e economias são organizadas e como vivemos. A estratégia atual de encorajar os mercados a trocar tecnologias sujas por tecnologias mais limpas, não é suficiente. Os governos devem intervir para apoiar o redesenho dos sistemas de transporte, cidades, produção e distribuição de alimentos, mercados para investimentos financeiros, sistemas de saúde e muito mais. A coordenação global é necessária, para garantir que a corrida por tecnologias mais limpas, não acarrete mais destruição ambiental e exploração humana.


Muitos governos enfrentaram a ameaça da pandemia da Covid-19 com financiamento sem precedentes. A crise ambiental exige uma resposta de emergência semelhante. Será necessário um grande investimento, além do que está sendo considerado ou entregue, em qualquer parte do mundo. Mas esses investimentos produzirão enormes resultados positivos para a saúde e a economia. Isso inclui empregos de alta qualidade, redução da poluição do ar, aumento da atividade física e melhoria na moradia e na alimentação. Melhor qualidade do ar, por si só, proporcionaria benefícios à saúde, que facilmente compensariam os custos globais de redução de emissões.


Essas medidas também irão melhorar os determinantes sociais e econômicos da saúde, cujo mau estado pode ter tornado as populações mais vulneráveis ​​à pandemia da Covid-19. Mas as mudanças não podem ser alcançadas por meio de um retorno às políticas de austeridade prejudiciais, ou da continuação do grandes desigualdades de riqueza e poder, dentro e entre os países.


Cooperação depende de nações ricas fazerem mais


Em particular, os países que criaram desproporcionalmente a crise ambiental, devem fazer mais para apoiar os países de baixa e média renda, a construir sociedades mais limpas, saudáveis ​​e resilientes. Os países de alta renda, devem cumprir e ir além de seu compromisso pendente, de fornecer US $ 100 bilhões por ano, compensando qualquer déficit em 2020, e aumentando as contribuições para e além de 2025. O financiamento deve ser dividido igualmente entre mitigação e adaptação, incluindo a melhoria da resiliência dos sistemas de saúde.


O financiamento deve ser feito por meio de doações em vez de empréstimos, construindo capacidades locais e realmente empoderando as comunidades, e deve vir junto com o perdão de grandes dívidas, que restringem a ação de tantos países de baixa renda. O financiamento adicional deve ser mobilizado para compensar perdas e danos inevitáveis, ​​causados ​​pelas consequências da crise ambiental.


Como profissionais de saúde, devemos fazer tudo o que estiver ao nosso alcance, para ajudar na transição para um mundo sustentável, mais justo, resiliente e mais saudável. Além de agir para reduzir os danos da crise ambiental, devemos contribuir proativamente para a prevenção global de mais danos e ações, sobre as causas profundas da crise. Devemos responsabilizar os líderes globais, e continuar a educar os outros sobre os riscos da crise à saúde. Devemos nos unir ao trabalho, para alcançar sistemas de saúde ambientalmente sustentáveis ​​antes de 2040, reconhecendo que isso significará uma mudança na prática clínica. As instituições de saúde já alienaram mais de US $ 42 bilhões em ativos de combustíveis fósseis; outros devem se juntar a eles.


A maior ameaça à saúde pública global é o fracasso contínuo dos líderes mundiais em manter o aumento da temperatura global abaixo de 1,5°C e restaurar a natureza. Mudanças urgentes em toda a sociedade devem ser feitas, e levarão a um mundo mais justo e saudável. Nós, como editores de revistas de saúde, convocamos governos e outros líderes a agirem, marcando 2021, como o ano em que o mundo finalmente muda de rumo.


Uma vacina da Índia de DNA contra a COVID-19 é a primeira do mundo


Artigo publicado na Nature em 02/09/2021, onde pesquisadores indianos comentam que a vacina ZyCoV-D inicia uma onda de vacinas de DNA contra a Covid-19, e em breve para várias outras doenças, e que já estão passando por testes clínicos na Índia e em outros países.


A Índia aprovou uma nova vacina contra a COVID-19, que usa fitas circulares de DNA, para preparar o sistema imunológico contra o vírus SARS-CoV-2. Os pesquisadores receberam bem a notícia da primeira vacina de DNA para pessoas a receber aprovação em qualquer lugar do mundo, e dizem que muitas outras vacinas de DNA podem estar em teste em breve.


A ZyCoV-D, que é administrada na pele sem injeção, demonstrou ser 67% protetora contra a COVID-19 sintomática em ensaios clínicos, e provavelmente começará a ser administrado na Índia neste mês. Embora a eficácia não seja particularmente alta em comparação com a de muitas outras vacinas COVID-19, o fato de ser uma vacina de DNA é significativo, dizem os pesquisadores.


É a prova do princípio de que as vacinas de DNA funcionam e podem ajudar no controle da pandemia, diz Peter Richmond, imunologista pediátrico da University of Western Australia em Perth. “Este é um passo realmente importante na luta para derrotar a COVID-19 globalmente, porque demonstra que temos outra classe de vacinas que podemos usar.”


Quase uma dúzia de vacinas de DNA contra COVID-19 estão em testes clínicos em todo o mundo, e pelo menos a mesma quantidade, está em estágios iniciais de desenvolvimento. Vacinas de DNA também estão sendo desenvolvidas para muitas outras doenças. “Se as vacinas de DNA tiverem sucesso, este é realmente o futuro da vacinologia”, porque são fáceis de fabricar, diz Shahid Jameel, virologista da Ashoka University em Sonipat, Índia.


Desenvolvimento acelerado


A urgência de combater a COVID-19 acelerou o desenvolvimento de vacinas que usam tecnologia genética, como vacinas de RNA e DNA mensageiro, diz David Weiner, diretor do Centro de Vacinas e Imunoterapia do Instituto Wistar na Filadélfia, Pensilvânia. As vacinas de RNA foram mais rápidas em mostrar fortes respostas imunológicas em testes clínicos; eles já foram entregues a centenas de milhões de pessoas em todo o mundo.


Mas as vacinas de DNA têm uma série de benefícios, porque são fáceis de produzir, e os produtos acabados são mais estáveis ​​do que as vacinas de mRNA, que normalmente requerem armazenamento em temperaturas muito baixas.


A ZyCoV-D foi desenvolvida pela empresa farmacêutica indiana Zydus Cadila, com sede em Ahmedabad. Em 20 de agosto, o regulador de medicamentos da Índia autorizou a vacina para pessoas com 12 anos ou mais. O número de eficácia de 67% veio de estudos envolvendo mais de 28.000 participantes, que viram 21 casos sintomáticos de COVID-19 no grupo vacinado, e 60 entre pessoas que receberam um placebo.


A ZyCoV-D contém fitas circulares de DNA conhecidas como plasmídeos, que codificam a proteína spike do SARS-CoV-2, juntamente com uma sequência promotora para ativar o gene. Uma vez que os plasmídeos entram no núcleo das células, eles são convertidos em mRNA, que viaja para o corpo principal da célula, o citoplasma, e é traduzido na própria proteína spike. O sistema imunológico do corpo então monta uma resposta contra a proteína, e produz células imunológicas personalizadas, que podem eliminar infecções futuras. Os plasmídeos geralmente se degradam em semanas a meses, mas a imunidade permanece.


As vacinas de DNA e mRNA estão em desenvolvimento desde a década de 1990, diz Weiner. O desafio das vacinas de DNA é que elas precisam chegar ao núcleo da célula, ao contrário das vacinas de mRNA, que só precisam chegar ao citoplasma, diz Jameel. Assim, por muito tempo, as vacinas de DNA lutaram para induzir respostas imunológicas potentes em ensaios clínicos, razão pela qual haviam sido aprovadas para uso como vacinas apenas em animais, como cavalos, até agora.


Vacina livre de injeção


Para resolver este problema, a ZyCoV-D é depositada sob a pele, em oposição a profundamente no tecido muscular. A área sob a pele é rica em células imunológicas que engolem objetos estranhos, como partículas de vacina, e os processam. “Isso ajuda a capturar o DNA com muito mais eficiência do que no músculo”, diz Jameel. Excepcionalmente, a vacina é aplicada por meio de um dispositivo sem agulha pressionado contra a pele, o que cria um fluxo fino de fluido de alta pressão que perfura a superfície, e é menos doloroso do que uma injeção.


Mas, apesar de ser mais potente do que as vacinas de DNA anteriores, a ZyCoV-D requer um mínimo de três doses para atingir sua eficácia inicial. Isso provavelmente aumentará o desafio logístico de administrar a vacina durante a atual pandemia, diz Jameel.


Embora a eficácia do ZyCoV-D pareça ser inferior aos 90% ou mais alcançados por algumas vacinas de mRNA, os números não são comparáveis, diz Jameel. Os testes do ZyCoV-D na Índia no início deste ano, foram conduzidos enquanto a variante Delta do SARS-CoV-2 era a variante dominante na circulação, enquanto os testes anteriores de vacinas de mRNA, foram conduzidos quando as variantes menos transmissíveis estavam circulando. “A eficácia é essencialmente contra a variante Delta, o que é muito bom”, diz ele.


Alguns pesquisadores criticaram a falta de transparência no processo de aprovação, porque ainda não foram publicados os resultados dos ensaios em fase final. Zydus Cadila diz que o julgamento ainda está em andamento, e que enviará a análise completa para publicação em breve. A empresa diz que as primeiras doses começarão a ser administradas na Índia em setembro, e planeja produzir até 50 milhões de doses no início do próximo ano.


Diferentes vacinas


Várias outras vacinas de DNA estão sendo desenvolvidas contra COVID-19, usando uma variedade de antígenos e mecanismos de entrega. Dois entraram em testes de estágio final: um pela empresa japonesa AnGes, com sede em Osaka; a outra, pela Inovio Pharmaceuticals em Plymouth Meeting, Pensilvânia. O Inovio é injetado sob a pele, e usa um dispositivo que atinge a pele com pulsos elétricos curtos, para formar poros nas células por onde a vacina pode escapar.


Mais de meia dúzia de vacinas de DNA para COVID-19 estão em testes de estágio inicial, incluindo uma pela empresa de biotecnologia sul-coreana GeneOne Life Science em Seul, e outra desenvolvida pela empresa tailandesa BioNet em Bangkok. Esta vacina está passando por um ensaio clínico de fase I na Austrália.


Mas Richmond espera que surjam muito mais vacinas de DNA, visando doenças para as quais atualmente não há vacinas, do citomegalovírus, que pode ser transmitido aos bebês durante a gravidez, ao vírus sincicial respiratório. Vacinas de DNA também estão sendo testadas ou desenvolvidas para influenza, papilomavírus humano, HIV e Zika.


As vacinas de DNA podem armazenar muitas informações, o que significa que podem codificar proteínas grandes e complexas ou mesmo várias proteínas. Weiner diz que isso é uma promessa como vacinas anticâncer, uma possibilidade que ele está explorando em sua própria pesquisa. “É um momento muito emocionante para as tecnologias genéticas. Eles finalmente tiveram a chance de mostrar o que podem fazer”, diz ele.


Acalmando a “Tempestade de Citocinas” na COVID-19


Editorial publicado no Nature Medicine em 03/09/2021, em que pesquisadores americanos comentam que o bloqueio de citocinas pode melhorar a taxa de sobrevivência de pacientes com COVID-19 que estão em risco de insuficiência respiratória, mas o momento e a seleção do paciente são essenciais.


O coronavírus SARS-CoV-2 infectou mais de 200 milhões de pessoas e matou mais de 4 milhões, com uma taxa de mortalidade de aproximadamente 2% em todo o mundo. Muitos que morrem de COVID-19 sofrem de hiperinflamação, com características de síndrome de tempestade de citocinas (STC), e síndrome do desconforto respiratório agudo associada. Embora o remdesivir antiviral tenha demonstrado reduzir o tempo de internação hospitalar para aqueles com COVID-19, apenas as abordagens antiinflamatórias, melhoraram a sobrevida desses pacientes.


O maior benefício de sobrevida foi demonstrado com glicocorticóides, amplamente imunossupressores quando administrados àqueles com necessidade de oxigênio. No entanto, na ausência de uma necessidade de oxigênio ou inflamação sistêmica substancial, conforme medido pela proteína C reativa (PCR), os pacientes tratados com glicocorticoides podem se sair pior, do que aqueles que recebem o tratamento padrão. Assim, a seleção de pacientes, e o momento da administração de glicocorticóides, são críticos para o benefício de sobrevida. Idealmente, o uso precoce de terapia anticitocina, mais direcionada para prevenir STC, sem aumentar a replicação viral, é necessário.


Na Nature Medicine, Kyriazopoulou e colegas, relatam sua avaliação do bloqueio da citocina interleucina 1 (IL-1) por meio do antagonista do receptor de IL-1 humano recombinante anakinra, em pacientes com COVID-19. Quase 600 pacientes com pneumonia COVID-19, que estavam em risco de insuficiência respiratória, conforme definido por um nível sérico elevado de receptor ativador de plasminogênio do tipo uroquinase solúvel (suPAR), foram aleatoriamente designados para receber anakinra ou placebo, junto com o tratamento padrão, no início da hospitalização, antes de necessitarem de ventilação mecânica. Talvez o nível elevado de suPAR tenha identificado não apenas aqueles com inflamação excessiva, mas também aqueles com danos a órgãos, como lesão renal ou oclusão cardiovascular, devido à trombose associada a COVID-19. Mais de 80% dos pacientes nos braços do placebo e do anakinra, também receberam glicocorticoides padrão, mas o anakinra ainda melhorou notavelmente a sobrevida e encurtou o tempo de internação hospitalar.


Isso está em contraste com um recente estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de canakinumabe, um anticorpo monoclonal para IL-1β, no tratamento de 454 pacientes hipoxêmicos hospitalizados com pneumonia por COVID-19, antes da ventilação mecânica. Um nível elevado de CRP ou ferritina, cada um marcador de STC, foi necessário para a entrada no estudo. Embora tenha havido uma tendência de melhora na sobrevida no braço do canakinumabe, e um número substancialmente maior de pacientes no braço do placebo tivessem recebido bloqueadores de IL-6 ou anakinra após a randomização, o estudo não demonstrou uma probabilidade significativamente maior de sobrevida para aqueles que receberam canakinumabe.


Existem algumas diferenças importantes entre esses estudos, sendo uma delas o anakinra, que bloqueia a sinalização de IL-1α e IL-1β, enquanto o canakinumabe se liga apenas a IL-1β. O endotélio infectado com SARS-CoV-2 pode ser uma fonte particularmente importante de IL-1α, que não é direcionada pelo canakinumabe. Além disso, a seleção de pacientes pelos níveis de suPAR em vez de pelos níveis de PCR ou ferritina, pode definir melhor os pacientes com pneumonia por COVID-19, com maior probabilidade de se beneficiar do bloqueio de IL-1.


Outra abordagem direcionada a citocinas, para o tratamento de COVID-19 grave, inclui o bloqueio de IL-6 com anticorpos monoclonais para IL-6 ou para o receptor de IL-6. Tem havido muitos ensaios clínicos relatados, explorando a inibição de IL-6 para o tratamento de COVID-19; nenhum benefício de sobrevida foi demonstrado em estudos cegos, randomizados, controlados por placebo, ao passo que, por outro lado, grandes estudos não cegos e randomizados, apoiaram um benefício de sobrevida com o bloqueio de IL-6. As metanálises também sugerem algum benefício geral modesto com essa abordagem e, novamente, a seleção dos pacientes e o momento da administração provavelmente são fatores-chave.


Mais recentemente, relatou-se que um ensaio randomizado controlado com placebo de inibição da Janus-quinase, melhorou a sobrevida de COVID-19, na presença de tratamento com glicocorticóides de base (recebido por 89% dos pacientes).

A inibição da Janus-quinase tem como alvo múltiplas citocinas inflamatórias que usam vias de sinalização comuns empregadas por receptores de citocinas compartilhados e, portanto, é intermediária entre os glicocorticóides, amplamente imunossupressores, e citocinas terapêuticas individualmente direcionadas.


Saber qual citocina ou citocinas visar na pneumonia COVID-19 grave, permanece um enigma. Uma coisa que está claramente emergindo dessa pandemia, é que a STC associado ao COVID-19, é relativamente única, com níveis modestamente elevados de IL-6, PCR e ferritina, por exemplo. Estudos explorando biomarcadores séricos distinguem claramente a STC induzida por COVID-19 de STC mais clássica, como a síndrome de ativação macrofágica ou linfo-histiocitose hemofagocítica. É concebível que alguns dos níveis relativamente mais baixos de citocinas em pacientes com STC COVID-19 possam estar relacionados à linfopenia profunda, observada nesses pacientes.


Em comparação, cepas mortais do vírus influenza, talvez incluindo o vírus que causou a pandemia de influenza de 1918, podem levar a uma STC mais clássico. No entanto, a inibição da resposta imune hiperinflamatória na pneumonia COVID-19 grave, sem dúvida melhora a sobrevida dos pacientes, principalmente por meio de glicocorticóides administrados àqueles com necessidades de oxigênio.


O momento da administração de agentes imunossupressores ou imunomoduladores é fundamental, de modo que suprimir a resposta do hospedeiro muito cedo durante a replicação viral rápida, é provavelmente deletério, enquanto a necessidade de suporte respiratório pode ser o momento apropriado para intervir. Abordagens mais direcionadas, como anakinra, no entanto, podem permitir a introdução precoce de tratamento anti-citocina.


À medida que esta pandemia se estende, os pesquisadores e médicos continuarão a aprimorar seus conhecimentos, sobre a melhor forma de tratar pacientes hospitalizados com pneumonia COVID-19 grave, a fim de melhorar as taxas de sobrevivência. As abordagens atuais incluem terapias antivirais, proning e STC, entre outras.


Além dos glicocorticóides, resta ver precisamente quais abordagens direcionadas são provavelmente eficazes no tratamento da STC única, induzida pela COVID-19. O achado de níveis elevados de antagonista endógeno para o receptor de IL-1 em pacientes com COVID-19 grave, sugere que há uma assinatura do gene da IL-1.


Talvez o bloqueio de IL-1 com anakinra, em pacientes selecionados com pneumonia COVID-19, ganhe força conforme novos dados surjam. Nesse ínterim, é importante continuar os esforços para prevenir a disseminação e o desenvolvimento de infecção grave por SARS-CoV-2, com disponibilidade e administração de vacinas seguras e eficazes.


Anticorpos monoclonais (Ronapreve) para profilaxia e tratamento da Covid-19


Editorial publicado no British Medical Journal em 02/09/2021, em que pesquisadores britânicos comentam que o tratamento único com 1200 mg ou 2400 mg de Ronapreve, reduziu o desfecho primário composto de admissão hospitalar ou morte em cerca de 70% em pacientes selecionados.


A alocação equitativa é uma prioridade


Em 20 de agosto de 2021, Ronapreve (REGEN-COV nos EUA) recebeu autorização de comercialização condicional para a prevenção e tratamento da Covid-19 no Reino Unido. Ronapreve compreende dois anticorpos monoclonais, casirivimab e imdevimab, que têm como alvo a proteína spike do SARS-CoV-2, para reduzir o risco e a gravidade da Covid-19 em pacientes selecionados. Embora a aprovação de Ronapreve represente uma expansão bem-vinda no arsenal contra Covid-19, também traz questões difíceis sobre quem deve ser elegível para tratamento.


A autorização de comercialização condicional, foi baseada em dois ensaios principais. Os primeiros 4567 pacientes ambulatoriais foram randomizados com Covid-19 para placebo ou Ronapreve intravenoso. Os pacientes elegíveis tinham pelo menos um fator de risco para doença grave, início dos sintomas em 7 dias e resultaram positivo da reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa (RT-PCR) para SARS -CoV-2 em 72 horas. O tratamento único com 1200 mg ou 2400 mg de Ronapreve, reduziu o desfecho primário composto de admissão hospitalar ou morte em cerca de 70% (1% v 3,2% dos controles, para 1200 mg; 1,3% v 4,6%, para 2.400 mg), e o tempo médio para a resolução dos sintomas de 14 para 10 dias.


O segundo estudo avaliou a administração subcutânea profilática de 1200 mg de Ronapreve versus placebo, em pessoas sem anticorpos para Covid-19 (soronegativo) que foram expostas ao SARS-CoV-2 por alguém em sua casa. Aqueles que inicialmente tiveram um resultado de PCR negativo, tiveram menos probabilidade de desenvolver doença, quando administrado Ronapreve dentro de 96 horas de contato, ou seja, redução do risco relativo de 66%, enquanto quaisquer infecções sintomáticas consequentes também se resolveram mais rapidamente, dentro de 1,2 semanas versus 3,2 semanas. Em indivíduos assintomáticos com um resultado de PCR inicial positivo, o tratamento com Ronapreve reduziu o desenvolvimento de doença sintomática em 31%.


O estudo Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (Recovery), com base no Reino Unido, também investigou Ronapreve, randomizando 9.785 pacientes hospitalares com Covid-19 para os cuidados usuais com 8.000 mg de Ronapreve intravenoso administrado apenas uma vez. O tempo desde a admissão ao tratamento variou entre 1 e 4 dias, e uma análise de subgrupo pré-especificada, descobriu que Ronapreve reduziu a mortalidade entre pacientes sem anticorpos detectáveis, mas não em pacientes soropositivos.


Os dados do estudo, apoiam coletivamente o uso de Ronapreve para profilaxia pós-exposição, e tratamento da Covid-19 em pessoas soronegativas, tanto em ambientes hospitalares quanto ambulatoriais. No entanto, dada a variação na eficácia entre pacientes soronegativos e soropositivos, o teste de anticorpos será fundamental para otimizar sua alocação. É necessário cuidado para evitar a repetição de erros anteriores, em relação à seleção do exame. Embora os ensaios variem na escolha dos testes de anticorpos, 245 exames comerciais amplamente disponíveis podem atingir sensibilidade e especificidade de pelo menos 98%.


Seleção de paciente


Os recursos do sistema nacional de saúde britânico (NHS) são finitos, e o suprimento limitado de Ronapreve precisará ser alocado para aqueles que podem obter mais benefícios. Isso é particularmente importante, visto que o uso indiscriminado pode levar a mutações de escape do SARS-CoV-2. Apesar dos altos níveis de absorção da vacina e da soropositividade no Reino Unido, algumas pessoas ainda são suscetíveis à doença grave. Idosos e aqueles com multimorbidade apresentam respostas de anticorpos mais fracas à vacinação. Pessoas imunossuprimidas estão particularmente em alto risco. Além disso, espera-se que a eficácia da vacina diminua com o tempo. Tais fatores precisarão ser combinados com o status de anticorpos, ao priorizar os mais vulneráveis pacientes para tratamento. Na comunidade, vias rápidas e coordenadas terão que fornecer testes de anticorpos, e administrar Ronapreve logo após a exposição viral ou o início da doença.


O efeito desproporcional da Covid-19 nas famílias mais pobres, idosos e minorias étnicas está bem documentado. A coordenação nacional será essencial para facilitar o acesso equitativo a Ronapreve, e minimizar a variação injustificada nos cuidados que se tornou comum no NHS. O Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Assistência deve intensificar os esforços mais uma vez, para orientar os médicos da linha de frente em seus processos de tomada de decisão. A orientação deve equilibrar a disponibilidade de recursos com os benefícios previstos em subgrupos populacionais distintos. As diretrizes vivas que são constantemente revisadas e refinadas, devem ocupar o centro do palco para garantir que a prática corresponda às evidências emergentes.


A autorização de comercialização condicional de Ronapreve, é ​​um desenvolvimento importante na prevenção e tratamento da Covid-19, mas também cria desafios notáveis, incluindo a exigência de testes de anticorpos escalonáveis, seleção apropriada de pacientes e entrega de tratamento urgente. As vias clínicas estabelecidas para Ronapreve, por meio do desenvolvimento iterativo, também podem ser transferíveis entre as terapias emergentes de anticorpos contra o SARS-CoV-2. Assim como a prática para outros aspectos do gerenciamento da Covid-19 se desenvolveram durante o curso da pandemia, a abordagem para alocação de Ronapreve terá que ser continuamente refinado.


Núcleo de Acompanhamento de Políticas Públicas e o Setorial Nacional de Saúde do PT alertam:

O cenário epidemiológico atual em relação à Covid-19 no Brasil é marcado por incertezas, tornando-se difícil estabelecer com precisão, qual será o comportamento da doença. Por outro lado, a circulação da variante Delta, o relaxamento da cobrança de medidas sanitárias (uso de máscaras, distanciamento físico e higiene pessoal), e a falta de informação para a população sobre a importância da adoção destas medidas por todos, inclusive os já vacinados, dificultam o estabelecimento de um prognóstico seguro, que indique o controle do quadro epidemiológico.


O ponto mais crítico, todavia, passou a ser a adoção de medidas de flexibilização do distanciamento social e o retorno das atividades cotidianas, em contexto de baixa cobertura vacinal em brasileiros sem ainda doses completas da vacina. Não superaremos a crise sanitária internacional, sem enfrentar a desigualdade estrutural que assola o planeta, e o Brasil tem um papel fundamental para garantir vacinas para todos e que a saúde seja um direito universal.

Células T CD4 + com reatividade cruzada aumentam as respostas imunes ao SARS-CoV-2, após a infecção e após a vacinação


Artigo publicado na Science em 31/08/2021, onde pesquisadores alemães comentam que a reatividade cruzada cognata mediada pelo HCoV, causada pelos coronavírus endêmicos 229E, OC43, NL63 e HKU1, está associada a um curso menos grave de COVID-19. Curiosamente, mais de 90% da população é soropositiva para o HCoV. Assim, uma grande proporção da população pode se beneficiar da imunidade humoral de reação cruzada.


A maioria dos indivíduos infectados com a síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), apresenta um curso assintomático ou leve da doença coronavírus em 2019 (COVID-19). No entanto, a doença grave ou fatal, ocorre em cerca de 5% dos infectados, e está principalmente associada à idade avançada e comorbidades, como diabetes, doenças cardiovasculares crônicas, pulmonares e renais.


Dado que o SARS-CoV-2 é um patógeno humano recentemente emergido, presumiu-se que o SARS-CoV-2 encontra uma população imunologicamente ingênua. No entanto, o SARS-CoV-2 exibe homologias consideráveis ​​com coronavírus endêmicos do resfriado comum humano, referidos coletivamente como “HCoV”. Existem agora fortes evidências de reatividade cruzada celular e humoral ao SARS-CoV-2, embora o papel da imunidade de reação cruzada na infecção por SARS-CoV-2, ainda não seja claro.


A infecção recente pelo HCoV, está associada a COVID-19 menos grave, sugerindo um papel protetor. É necessária uma melhor compreensão da extensão e do impacto da imunidade cruzada na infecção e vacinação por SARS-CoV-2, uma vez que a imunidade cruzada cognata, pode influenciar a eficácia dos regimes de vacinação.


Aqui, investigamos o papel funcional de células T CD4 + reativas a SARS-CoV-2, e HCoV pré-existentes. A glicoproteína de pico SARS-CoV-2 foi o alvo dominante, da ampla reatividade cruzada de células T, em indivíduos não expostos, que diminuiu com a idade. Identificamos um peptídeo coronavírus imunodominante localizado dentro do domínio do peptídeo de fusão do pico (S816-830), reconhecido por células T CD4 + em 20% dos indivíduos não expostos, 50 a 60% dos convalescentes SARS-CoV-2, e 97% dos vacinados com BNT162b2 indivíduos. S816-830- e células T reativas cruzadas de pico, foram recrutadas em respostas imunes ao SARS-CoV-2 primários, e também em respostas de vacinação de mRNA de BNT162b2 COVID-19.


Finalmente, após a vacinação primária, a imunidade de reatividade cruzada, exibiu cinética semelhante às respostas imunes secundárias. Já em um estágio inicial da resposta imune, as frequências de células T reativas cruzadas preexistentes, se correlacionaram positivamente com a avidez funcional, bem como com a indução e estabilização de anticorpos anti-S1-IgG. Assim, as células T CD4 + com reatividade cruzada, aceleram a resposta imune a infecção por SARS-CoV-2, e na vacinação. Essas descobertas aumentam a discussão em torno da vacinação de dose única de adultos saudáveis, ​​e da vacinação de dose múltipla de idosos.


Frequente e ampla reatividade cruzada de SARS-CoV-2 em doadores saudáveis ​​não expostos


Para determinar a extensão da reatividade cruzada celular aos antígenos SARS-CoV-2, estimulamos células T CD4 + de 60 doadores saudáveis ​​não expostos, e 59 convalescentes COVID-19 como controles, com pools de peptídeos cobrindo todas as estruturas de leitura aberta (ORFs) de SARS-CoV-2, referido aqui como “orfeome SARS-CoV-2”. O orfeoma SARS-CoV-2 consiste em 11 ORFs, cinco dos quais (N, pico, E, M e ORF1a/b (codificação para as proteínas não estruturais (NSPs)) também são encontrados em HCoVs 229E , OC43, NL63 e HKU1. O alinhamento da sequência de aminoácidos (aa) revelou áreas discretas de alta homologia em quase todas as proteínas SARS-CoV-2 com as proteínas correspondentes em HCoVs. Partes da ORF1a/b incluindo NSP8, NSP10 e NSP12-16, exibiram o maior grau de homologia e, portanto, potenciais epítopos de reatividade cruzada para todos os HCoVs.


No entanto, convalescentes de COVID-19, não mostraram aumento significativo da reatividade das células T CD4 + contra os NSPs, em comparação com indivíduos não expostos. A reatividade contra a combinação de pico de SI N-terminal (resíduos aa 1-643), C-terminal S-II (resíduos aa 633-1273), conjuntos de peptídeos N e M, distingue claramente a COVID-19 de convalescentes de indivíduos não expostos, independentemente do curso da doença.


Em indivíduos não expostos, detectamos reatividade variável, mas baixa, de células T CD4 +, para praticamente todos os antígenos SARS-CoV-2, incluindo aqueles exclusivos para SARS-CoV-2, que não são compartilhados com HCoVs.

No entanto, o grau de homologia de sequência aa entre HCoVs e proteínas SARS-CoV-2, não se correlacionou com a reatividade cruzada. Assim, além da reatividade cruzada cognata (resultante, por exemplo, da exposição anterior a proteínas semelhantes encontradas em HCoVs), também identificamos reatividade cruzada não cognata (ou seja, reatividade cruzada que não pode ser explicada pela exposição anterior a semelhantes proteínas em HCoVs).


De todos os 30 pools de peptídeos comuns, os pools de pico S-I/-II por si só provocaram reatividade de células T em todos os convalescentes COVID-19, bem como em um subconjunto de indivíduos não expostos. Uma vez que os anticorpos para spike induzidos pela infecção por SARS-CoV-2 podem neutralizar o vírus, e a maioria das vacinas SARS-CoV-2 recentemente aprovadas são altamente eficazes, e incluem spike como o principal antígeno da vacina, examinamos a imunidade celular para spike mais de perto.


Células T reativas cruzadas S-II com pico de SARS-CoV-2 diminuem com a idade


Uma característica marcante da infecção por SARS-CoV-2 é a forte correlação de maior idade com a gravidade da doença. A imunossenescência está associada à falta de células T recém-geradas e, em vez disso, à expansão de um pequeno número de clones resultante de infecções persistentes, o que limita a amplitude e a qualidade da responsividade das células T.


Para avaliar o impacto da idade na imunidade de células T reativas a SARS-CoV-2- (cruzadas), examinamos as respostas de células T CD4 + específicas ao pico de SARS-CoV-2, em 568 indivíduos não expostos e 174 convalescentes de COVID-19. As células T que reagem a um pool de peptídeos representando uma mistura de epítopos de células T selecionados de patógenos comuns, permaneceram relativamente estáveis ​​com a idade em ambos os coortes. Convalescentes COVID-19 exibiram um aumento significativo associado à idade no pico de células T reativas S-I, que se correlacionou com maior gravidade da doença em idosos. No entanto, de acordo com nossos achados anteriores em indivíduos não expostos, a reatividade cruzada de células T para S-I era rara, perto do limite de detecção, e permaneceu estável, embora em níveis baixos com o aumento da idade.


Em contraste, a reatividade ao S-II foi mais frequente e geralmente maior em indivíduos não expostos, que diminuiu significativamente com o aumento da idade. Quando as células T CD4 + totais foram analisadas para expressão de IFN-γ ou TNF-α induzida por ativação, não detectamos quaisquer alterações relacionadas à idade. No entanto, entre as células T CD40L + 4-1BB + CD4 + específicas do antígeno ativadas por TCR genuínas, as células IFN-γ + TNF-α + diminuíram com a idade. Em contraste com as células T CD40L + 4-1BB + CD4 +, as células T CD40L + CD4 + totais, que também podem ser induzidas em parte de uma maneira independente de TCR, não diminuíram com a idade, consistente com o grande compartimento das células T de memória em indivíduos mais velhos. Assim, os idosos exibem imunidade reativa cruzada cognata diminuída à porção S-II do pico do SARS-CoV-2, que exibe maior homologia ao HCoV do que a porção S-I.


A baixa expressão de superfície de CD3 identifica células T reativas a SARS-CoV-2 com alta avidez funcional ex vivo


Para avaliar a qualidade da resposta de células T reativas de pico (cruzadas) em termos de avidez de células T funcionais, examinamos o nível de expressão de superfície de CD3 em células T CD40L + 4-1BB + CD4 + após estimulação in vitro de curto prazo. A forte ativação de TCR, característica de células T com alta avidez de TCR, bloqueia a reciclagem do complexo TCR-CD3 e pode ser detectada pela redução da expressão de superfície de CD3, fenômeno conhecido como alta avidez funcional. Assim, a reatividade cruzada cognata com maior probabilidade de alta avidez funcional, é distinguível da reatividade cruzada não cognata com maior probabilidade de baixa avidez funcional, analisando a frequência de células T CD3lo entre células T CD4 + ativadas por TCR. Após a estimulação com pools de peptídeos de pico S-I/S-II, os convalescentes COVID-19 mostraram altas frequências de células T CD4 + ativadas por S-I- e S-II, que careciam de expressão de CD3 característica de ativação de células T cognatas. Em indivíduos não expostos, no entanto, a frequência de células CD3lo entre as células T CD4 + ativadas por S-I- e S-II, foi marcadamente mais baixa. No entanto, especialmente nos mais jovens, a estimulação S-II induziu frequências mais altas de células CD3lo do que a estimulação S-I, indicando que as células T CD4 + reativas S-II (cruzadas) têm alta avidez funcional. Isto é consistente com o alto grau de homologia entre as porções C-terminal S-II das proteínas de pico de SARS-CoV-2 e de pico de HCoV.



Células T CD4 + reativas ao pico de HCoV de alta avidez funcional diminuem com a idade


Nossa hipótese é que as exposições anteriores ao HCoV, induzem células T CD4 + reativas cruzadas cognatas. Portanto, caracterizamos a seguir a imunidade das células T CD4 + ao pico de HCoV em indivíduos não expostos, e em convalescentes COVID-19. As células T CD4 + reativas a HCoV-SI- e -S-II foram mais facilmente detectáveis ​​do que as células T específicas do pico de SARS-CoV-2, e encontradas em 80% (SI) e 98% (S-II) de pacientes com SARS-CoV- 2 e de indivíduos não expostos, respectivamente. É importante ressaltar que sua frequência diminuiu com a idade, e a infecção por SARS-CoV-2 não resultou em um aumento de células T reativas a HCoV-S-I- ou -S-II. Também examinamos a avidez funcional das células T CD4 + reativas ao HCoV. Altas frequências de células T CD3lo foram encontradas entre as células T CD4 + reativas ao HCoV S-I- e -S-II, embora diminuíssem significativamente com o avançar da idade.


Assim, um alto grau de exposição ao HCoV na população, parece levar a uma ampla reatividade cruzada ao pico de SARS-CoV-2. As células T CD4 + reativas ao HCoV frequentemente compreendem células com alta avidez funcional, mas diminuem significativamente com a idade.


O peptídeo imunodominante S816-830 é reconhecido por células T CD4 + reativas cruzadas com glicoproteína S-II de pico de SARS-CoV-2


Todos os doadores não expostos com reatividade cruzada para SARS-CoV-2 mostraram uma resposta contra pelo menos dois (SI) ou três (S-II) HCoVs, sugerindo que a infecção repetida com diferentes HCoVs, estabelece uma reatividade cruzada detectável proeminente para SARS-CoV-2 com um conjunto de células T já no início da vida e/ou células T específicas, que são direcionadas contra sequências altamente homólogas compartilhadas entre vários HCoVs e SARS-CoV-2.


Em seguida, examinamos se as células T específicas da glicoproteína de pico do HCoV, apresentam reação cruzada direta com a glicoproteína de pico do SARS-CoV-2. Portanto, as linhas de células T CD4 + reativas de curto prazo, CD40L + 4-1BB + OC43 S-I ou S-II, foram reestimuladas com pool de pico OC43- ou SARS-CoV-2 S-I e S-II, respectivamente. Seis das 18 linhas de células T específicas de OC43 S-II exibiram reatividade cruzada contra SARS-CoV-2 S-II, enquanto as linhas de células T específicas de OC43 SI não apresentavam reatividade cruzada contra SARS-CoV-2 SI. Identificamos e validamos ainda dois peptídeos estimuladores de células T sobrepostos (peptídeos 204 (SKRSFIEDLLFNKVT, aa 813-827) e 205 (FIEDLLFNKVTLADA, aa 817-831)) derivados da porção S-II, em todos os cinco doadores analisados. Apenas um doador respondeu a outros peptídeos identificados (peptídeos 188, 189 e 251).


O alinhamento da sequência revelou que os peptídeos S-II 204 e 205 juntos, cobriam o domínio do peptídeo de fusão do pico, que é caracterizado por forte homologia com HCoV. Ao analisar peptídeos 15-aa adicionais ao longo da sequência coberta pelos peptídeos 204 e 205, identificamos a sequência SFIEDLLFNKVTLAD (aa 816-830) como um peptídeo coronavírus imunodominante, doravante referido como S816-830 (peptídeo 204_3). Em seguida, examinamos a reatividade de células T ex vivo direta contra S816-830, em comparação com um peptídeo de controle 284 (aa 1133-1147, doravante referido como S1133-1147) e o pool de peptídeos de pico S-II de SARS-CoV-2 em 48 indivíduos não expostos e 22 convalescentes COVID-19. Células T CD4 + reativas S816-830 foram detectadas em 50% dos convalescentes, e 20% dos indivíduos não expostos, com frequências significativamente mais altas no primeiro.


Anticorpos para os resíduos S809-826 de spike aa de SARS-CoV-2, foram previamente relatados em pacientes com COVID-19, mas também em indivíduos não expostos. Quando examinamos os soros de respondedores e não respondedores ao ensaio de células T S816-830, detectamos anticorpos de ligação a S809-826 em todos os indivíduos. No entanto, concentrações significativamente maiores desses anticorpos foram encontradas em convalescentes COVID-19, com substancialmente mais células T reativas a S816-830. Em comparação com não respondedores definitivos (índice de estimulação (SI) <1,5), os respondedores de peptídeo S816-830 (SI≥3) foram mais frequentemente positivos para HLA-DPB1 * 02: 01, HLA-DPB1 * 04: 02 e especialmente expressão homozigótica de HLA-DPB1 * 04: 01. Como o HLA-DPA1 * 01: 03 foi encontrado em 100% dos respondentes e 94,8% dos não respondedores, investigamos se as combinações de HLA-DPA1 * 01: 03 e HLA-DPB1 * 02: 01 / DPB1 * 04: 01 / DPB1 * 04: 02 apresentavam provavelmente o peptídeo S816-830 ou seus fragmentos. As previsões de ligação do peptídeo HLA identificaram ligantes potenciais excelentes, o que também era verdadeiro para o peptídeo S816-830 homólogo em outros HCoVs.


Células T reativas cruzadas SARS-CoV-2 S-II pré-existentes são recrutadas para respostas imunes SARS-CoV-2 primárias


Uma questão ainda em aberto é, se e até que ponto, as células T com reação cruzada SARS-CoV-2 influenciam o curso da doença da infecção primária por SARS-CoV-2. Ao monitorar os participantes saudáveis ​​não expostos do estudo para infecção primária por SARS-CoV-2, identificamos 17 casos de infecção primária aguda por SARS-CoV-2. Todos os 17 pacientes apresentaram títulos de vírus detectáveis e curso de doença COVID-19 leve (sem necessidade de hospitalização). Respostas robustas de células T CD4 + específicas de SARS-CoV-2 spike SI e S-II foram detectadas, e as proporções de células HLADR + CD38 + entre células T CD40L + 4-1BB + CD4 +, aumentaram significativamente nos pontos de tempo de acompanhamento 1 e 2 (3 -16 dias), indicando sua ativação in vivo. As células CD3lo aumentaram substancialmente durante a infecção primária aguda por SARS-CoV-2, e permaneceram em níveis elevados após a resolução da infecção. Os indivíduos que já tinham células T CD4 + de reação cruzada de pico S-II com um SI≥3 na linha de base, mostraram avidez funcional significativamente maior durante o início da resposta de células T. Células T reativas S816-830 aumentaram em frequência e em avidez funcional em 10 de 17 doadores após a infecção.


Notavelmente, os anticorpos IgG contra o peptídeo S809-826, foram reforçados logo em 3-9 dias (ponto de tempo de acompanhamento 1) após a infecção presumida. Os anticorpos séricos anti-SARS-CoV-2-S1-IgG foram detectáveis ​​no ponto de tempo de acompanhamento 2, e atingiram o pico após o dia 20 na maioria dos indivíduos, embora sua cinética e quantidade variassem amplamente. As unidades de anticorpo de ligação anti-SARS-CoV-2-S1 (IgG) (BAU) em pontos de tempo tardios, correlacionaram-se positivamente com os níveis de células T com reatividade cruzada S-II, mas não com SI em d0, sugerindo que CD4 + reativo cruzado pré-existente.


As células T aumentam a imunidade humoral específica para SARS-CoV-2. Além disso, os títulos de anticorpos neutralizantes também se correlacionaram positivamente com células T CD4 + de reação cruzada S-II, mas não S-I na linha de base, apontando para um papel protetor das células T CD4 + de reação cruzada. Finalmente, a frequência de células T CD4 + reativas ao HCoV também aumentou em quase todos os indivíduos logo após a infecção primária por SARS-CoV-2. Houve um aumento concomitante na frequência de células CD3lo e células HLADR + CD38 + entre as células T CD4 + reativas a HCoV, demonstrando que a imunidade celular reativa a HCoV pré-existente, foi ativada e expandida temporariamente durante infecção primária por SARS-CoV-2. Claramente, as células T CD4 + reativas cruzadas com SARS-CoV-2 S-II pré-existentes foram recrutadas para respostas imunes SARS-CoV-2 primárias em indivíduos saudáveis, ​​previamente não expostos.


Assim, a quantidade e a avidez funcional da imunidade celular reativa cruzada preexistente, correspondem à qualidade e à magnitude das respostas anti-SARS-CoV-2 celulares e humorais específicas. Pode, portanto, contribuir para um curso mais suave de COVID-19, limitando a propagação viral.


A vacinação Pfizer (BNT162b2) reativa células T pré-existentes SARS-CoV-2 spike S-II-reativas cruzadas


Finalmente, investigamos como as células T pré-existentes, com reação cruzada de SARS-CoV-2 S-II em indivíduos saudáveis ​​não expostos, influenciam o curso das respostas da vacina de mRNA de pico Pfizer COVID-19. Monitoramos as respostas humorais e de células T basais e de acompanhamento, contra as glicoproteínas de pico de SARS-CoV-2- e HCoV, em 31 adultos saudáveis ​​submetidos à vacinação primária (dia 0) e de reforço (dia 21) com a vacina Pfizer. No dia 21, 30 de 31 doadores tinham níveis detectáveis ​​de anti-SARS-CoV-2 S1 IgG, e todos os doadores tinham níveis detectáveis ​​de anti-SARS-CoV-2 S1 IgA. A vacinação de reforço aumentou ainda mais esses níveis de anticorpos. A vacinação primária também induziu respostas robustas de células T CD4 + reativas a S-I- e S-II, em todos os indivíduos que foram apenas ligeiramente aumentadas pela vacinação de reforço. A cinética das células T reativas a SI e S-II, diferiu em que as células T reativas a S-II, mostraram um aumento acentuado da linha de base até o dia 7, mas não depois disso, enquanto as células T reativas a SI, mostraram um aumento significativo adicional a partir do dia 7 ao dia 14.


Isso foi indicativo de cinética de resposta secundária de células S-II-reativas e cinética de resposta primária de células S-I-reativas. Alta avidez funcional, células T CD3lo CD40L + 4-1BB + CD4 +, aumentaram mais rapidamente em doadores com reatividade cruzada. Além disso, no dia 14, as células T CD4 + reativas a S-I- e S-II, incluíram altas frequências de células HLADR + CD38 + em todos, exceto três doadores, indicando sua recente ativação in vivo. Como as células T específicas para SARS-CoV-2, as células T reativas para HCoV S-II, aumentaram significativamente 7 dias após a vacinação primária. Isto foi associado a uma frequência aumentada de células T HLADR + CD38 + reativas ao HCoV S-II.


Assim, as células T reativas cruzadas cognatas foram ativadas precocemente, em resposta à vacinação específica do pico de SARS-CoV-2, mas não se expandiram depois disso. Todos, exceto 2 de 31 doadores (94%) responderam com células T, que tinham alta avidez funcional para S816-830 nos dias 7 e 14. Células T reativas S816-830, contribuíram inicialmente com 100% das células CD40L + 4-1BB + em estímulos S-II, mas sua proporção diminuiu à medida que outras especificidades aumentaram durante o curso do sistema imunológico específico para SARS-CoV-2 S-II resposta.


Assim, a impressão de HCoV não parece impedir uma resposta imune adaptada ao SARS-CoV-2. Observamos uma correlação entre a resposta de células T reativas S816-830, e a resposta de células T reativas S-II, no dia 0 que foi ainda mais pronunciada no dia 7, enfatizando a importância do peptídeo S816-830 nas fases iniciais do da resposta imune celular anti-SARS-CoV-2. Uma resposta humoral a S809-826 (sobreposto a S816-830) foi detectável após a vacinação, logo 7 dias após a vacinação primária, que era distinta da resposta anti-SARS-CoV-2-S1-IgG mais lenta. Isso apoia o conceito de que a imunidade de reação cruzada preexistente, medeia a cinética de resposta secundária.


Discussão


A relevância funcional da imunidade cruzada cognata pré-existente ao SARS-CoV-2 é um assunto de intenso debate. A reatividade cruzada não cognata foi relatada, mas parece desempenhar um papel menor, em comparação com a reatividade cruzada cognata mediada pelo HCoV, causada pelos coronavírus endêmicos 229E, OC43, NL63 e HKU1. Uma infecção recente por HCoV está associada a um curso menos grave de COVID-19. Curiosamente, mais de 90% da população é soropositiva para o HCoV. Assim, uma grande proporção da população pode se beneficiar da imunidade humoral de reação cruzada.


No entanto, o soro pré-pandêmico de indivíduos HCoV-positivos validados por PCR, contém anticorpos neutralizantes contra todos os HCoVs, mas não contra o SARS-CoV-2. Em um estudo subsequente, apenas baixa atividade de anticorpo de reação cruzada específica de pico, foi detectada em apenas 5 de 34 doadores com infecção recente por HCoV, e em apenas 1 de 31 doadores sem infecção recente por HCoV, indicando que a imunidade cruzada humoral é fraca e decai rapidamente. Finalmente, embora a infecção com SARS-CoV-2 aumente a prevalência de anticorpos contra HCoVs sazonais, eles não fornecem proteção, o que destaca o papel da imunidade celular de reatividade cruzada.


Recentemente, células T, com reação cruzada a vários antígenos SARS-CoV-2, foram identificadas em indivíduos não expostos, usando peptídeos previstos individualmente ou como megapools. Nosso trabalho revela reatividade cruzada significativa de proteínas codificadas por ORF1a/b, mas também mostra que a maior parte da reatividade anti-SARS-CoV-2, é direcionada contra o pico, proteínas N e M. Demonstramos ainda que a magnitude e a qualidade da reatividade cruzada do SARS-CoV-2 e da reatividade do HCoV, diminuem com a idade.


A falha de um sistema imunológico em envelhecimento, em manter as células T reativas cruzadas com SARS-CoV-2 induzidas por HCoV, juntamente com um pool menor de células T virgens, que podem ser recrutadas para respostas específicas de SARS-CoV-2, pode contribuir para o aumento da suscetibilidade de idosos a COVID-19 grave.


Nossos resultados mostram, que as células T de reação cruzada de SARS-CoV-2 específicas para HCoV, contribuem para as respostas imunes de SARS-CoV-2, após a infecção e após a vacinação. Além disso, essa reatividade cruzada cognata, se correlaciona com uma resposta celular rápida e humoral aumentada, que podem favorecer cursos de doença leves.


A administração sequencial de diferentes haptenos, compartilhando o mesmo transportador para camundongos, induz a ajuda de células T pré-existentes para o segundo hapteno, levando a um recrutamento de células B mais eficiente na imunização secundária. Consequentemente, as células B que reconhecem SARS-CoV-2, podem se beneficiar de células T reativas a HCoV, que apresentam reação cruzada com peptídeos SARS-CoV-2. Outros estudos em camundongos mostraram que aumentar o número de células T específicas do antígeno, no início da resposta imune, também aumentou a ativação e proliferação das células B.

Além disso, a presença de células T cognatas ajuda durante a infecção viral, porque promove a formação do centro germinativo, que é necessário para a geração rápida e de alta afinidade de anticorpos. Uma vez que a indução precoce da reatividade das células T SARS-CoV-2, foi associada à eliminação viral rápida e doença leve, as células T reativas cruzadas, que aumentam a resposta imune ao SARS-CoV-2, podem muito bem servir como um correlato de proteção imunológica contra cursos de doença COVID-19 grave.


Após a vacinação com a Pfizer Covid-19, observamos respostas imunes que excederam a resposta à infecção real por SARS-CoV-2, em termos de células T específicas de pico e níveis de anticorpos. As respostas ao S-II, ao contrário das respostas ao S-I não reativo cruzado, no entanto, exibiram uma cinética que lembra uma resposta imune secundária. Essas observações podem fornecer uma explicação para os resultados de grandes estudos que mostram alta eficácia das vacinas SARS-CoV-2.


Os níveis de proteção contra a infecção por SARS-CoV-2, foram relatados como sendo superiores a 75% já em 15–28 dias após a vacinação primária com Pfizer. Além disso, apenas uma dose da vacina Pfizer ou Astra Zeneca (ChAdOx1), reduziu o risco de hospitalização em 85% e 94%, respectivamente, nos dias 28-34 após a vacinação primária, apontando para uma eficácia da vacina excepcionalmente alta para uma vacinação primária.


Da mesma forma, relatou-se que uma vacina de dose única, baseada na proteína spike modificada codificada por adenovírus AdV26 da Johnson & Johnson, tem uma eficácia de vacina de 66%, e foi recentemente aprovada pelo FDA e pela EMA. Nossos resultados podem fornecer uma explicação imunológica para as altas eficácias relatadas. Por outro lado, em idosos, com diminuição da reatividade das células T HCoV e, portanto, redução da reatividade cruzada das células T SARS-CoV-2, as vacinações de reforço adicionais podem ser críticas.


O peptídeo de reação cruzada imunodominante (S816-830) identificado aqui, está localizado dentro do domínio do peptídeo de fusão de espículas altamente conservado a jusante do local de clivagem S2 '. Demonstramos que as células T reativas S816-830, são recrutadas de forma eficiente para a resposta SARS-CoV-2 na maioria dos indivíduos infectados, e quase todos os indivíduos vacinados. Relatórios anteriores também mostraram que anticorpos específicos contra esta região, são gerados após infecção por SARS-CoV-2, e vacinação com a Pfizer. Além disso, foi proposto que os anticorpos específicos para a porção S2 do pico possuem atividade neutralizante, e podem estar envolvidos na indução precoce de proteção, antes do surgimento de anticorpos específicos para SARS-CoV-2-S1. Em resumo, o peptídeo S816-830 pode servir como um alvo de coronavírus universal conservado na porção S2 do pico para células B e células T. O aumento da resposta imune ao S816-830, pode induzir proteção eficiente e deve ser o foco de estudos futuros.


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