CANTIM DA COVID (PARTE 28)

Neutralização da variante Mu SARS-CoV-2 pela vacina e por soro convalescente

Comentário publicado na New England Journal of Medicine em 03/11/2021, onde pesquisadores japoneses comentam que a variante de preocupação Mu, ainda precisa ser monitorada.

Durante a atual pandemia, a síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), o agente causador da doença coronavírus 2019 (Covid-19), diversificou-se consideravelmente. Em setembro de 2021, a Organização Mundial da Saúde definiu quatro variantes de preocupação - Alfa [B.1.1.7], Beta [B.1.351], Gama [P.1] e Delta [B.1.617.2 e AY], bem como cinco variantes de interesse - Eta [B.1.525], Iota [B.1.526], Kappa [B.1.617.1], Lambda [C.37] e Mu [B.1.621].

A variante Mu representa a variante de interesse mais recentemente reconhecida. Em 30 de agosto de 2021, a variante Mu foi detectada em 39 países. O epicentro da transmissão da Mu é a Colômbia, onde a variante foi isolada pela primeira vez em 11 de janeiro de 2021. Houve um grande aumento de casos de Covid-19 na Colômbia de março a julho de 2021. Embora a variante gama tenha sido dominante durante a fase inicial do aumento, a variante Mu superou todas as outras variantes em maio, e impulsionou a epidemia na Colômbia desde aquela época.

Variantes recém-emergentes do SARS-CoV-2, precisam ser monitoradas cuidadosamente, para aumento da taxa de transmissão, patogenicidade e resistência às respostas imunes. A resistência de variantes de preocupação e variantes de interesse no soro, obtido de pessoas que se recuperaram de Covid-19 e de pessoas que foram vacinadas, pode ser atribuída a uma variedade de mutações na proteína de pico viral. A maioria das variantes Mu contém o Mutações T95I e YY144-145TSN no domínio N-terminal; as mutações R346K, E484K e N501Y no domínio de ligação ao receptor; e as mutações D614G, P681H e D950N em outras regiões da proteína spike. Algumas dessas mutações são comumente identificadas em variantes de preocupação. Dessas mutações, E484K (compartilhada pelas variantes Beta e Gama) mostrou a maior redução na sensibilidade a anticorpos induzidos por infecção natural por SARS-CoV-2 e pela vacinação.

Para avaliar a sensibilidade da variante Mu aos anticorpos induzidos pela infecção por SARS-CoV-2 e pela vacinação, foram gerados pseudovírus contendo a proteína spike da variante Mu, ou a proteína spike de outras variantes de preocupação ou variantes de interesse. Ensaios de neutralização de vírus, realizados com o uso de amostras de soro obtidas de 13 pessoas que se recuperaram de Covid-19, que foram infectadas no início da pandemia, entre abril a setembro de 2020, mostraram que a variante Mu era 10,6 vezes mais resistente à neutralização que o Vírus da linhagem B.1 (vírus parental), que carrega a mutação D614G.

Os ensaios realizados com amostras de soro obtidas de 14 pessoas, que receberam a vacina BNT162b2 (Pfizer), mostraram que a variante Mu era 9,1 tão resistente quanto o vírus parental. Embora a variante Beta (uma variante de preocupação) fosse considerada a variante mais resistente até esse momento, a variante Mu era 2,0 mais resistente à neutralização por soro convalescente, e 1,5 vezes mais resistente à neutralização pela vacina em comparação à variante Beta.

Assim, a variante Mu mostra uma resistência pronunciada aos anticorpos provocados pela infecção natural por SARS-CoV-2 e pela vacina de mRNA BNT162b2 da Pfizer. Como as infecções invasivas são uma das principais ameaças das variantes emergentes do SARS-CoV-2, sugere-se que uma caracterização e monitoramento adicionais dessa variante de interesse sejam necessários.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2114706?query=TOC&cid=NEJM%20eToc,%20November%204,%202021%20DM434522_NEJM_Non_Subscriber&bid=692241594

A gravidez influencia as respostas imunológicas ao SARS-CoV-2

Artigo publicado na Science em 19/10/2021, onde pesquisadores americanos demonstram como mulheres não grávidas, grávidas e lactantes, divergem em suas respectivas respostas às imunizações baseadas em mRNA contra SARS-CoV-2, mas mostram que o reforço da vacina continua sendo uma estratégia eficaz para igualar a qualidade das respostas de anticorpos entre os grupos.

Por mais de um ano, a pandemia de síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) desafiou nossa experiência clínica e científica, expondo as deficiências em nossa compreensão do vírus, bem como as lacunas na prestação de cuidados de saúde e acesso em todo o mundo. Durante a pandemia da COVID-19, vários estudos investigaram as respostas imunes inatas e adaptativas à infecção por SARS-CoV-2, e vacinação em diferentes coortes clínicas; no entanto, relativamente poucos estudos incluíram mulheres lactantes e grávidas, uma população altamente vulnerável para o desenvolvimento de COVID-19 grave.

Além disso, as mulheres grávidas foram excluídas durante os ensaios clínicos que eventualmente levaram à aprovação das vacinas Moderna e Pfizer contra o SARS-CoV-2. Esta não é uma ocorrência isolada, pois as gestantes têm sido historicamente excluídas da maioria dos ensaios clínicos, limitando sua representação no desenvolvimento da terapêutica e restringindo nosso entendimento de como os diferentes estágios da gravidez modulam as respostas imunológicas a infecções e vacinações. Isso é particularmente importante, uma vez que as infecções durante a gravidez são fatores contribuintes comuns para a mortalidade e morbidade materna.

Dois estudos recentes em Science Translational Medicine por Atyeo e Bordt, investigaram como as mulheres grávidas respondem às vacinas de mRNA da SARS-CoV-2 e à infecção natural, respectivamente. Esses estudos demonstram que mulheres grávidas e lactantes apresentam respostas robustas de anticorpos à vacinação e infecção. No entanto, fatores como o tempo de vacinação e reforço da vacina, bem como o sexo fetal, modulam as respostas maternas de anticorpos e a imunidade passiva conferida ao feto.

A GRAVIDEZ COMO UM ESTADO IMUNOLÓGICO ÚNICO

A gravidez representa um estado biológico único no qual um equilíbrio de imunotolerância em relação ao feto em desenvolvimento deve ser alcançado, ao mesmo tempo que protege a gestante contra doenças infecciosas. Esse ato de equilíbrio não é trivial de se alcançar, uma vez que o sistema imunológico na gravidez pode ser influenciado por componentes maternos e fetais, como a placenta. A placenta é um órgão derivado do feto e, portanto, pode ser de origem masculina ou feminina. Devido às inúmeras alterações sistêmicas na imunidade inata e adaptativa que ocorrem ao longo da gestação, as mulheres grávidas são mais suscetíveis a doenças graves resultantes de patógenos, incluindo SARS-CoV-2 e vírus influenza.

No entanto, a imunização materna oportuna contra influenza e coqueluche pode induzir uma resposta imune robusta que pode proteger a gestante diretamente, e o feto por meio da transferência passiva de anticorpos. Definir como as mulheres grávidas e lactantes respondem à infecção e vacinação SARS-CoV-2 é, portanto, fundamental para otimizar as estratégias de vacinação que protegem a mãe e o bebê de COVID-19.

Um dos principais contribuintes para a imunidade fetal e neonatal, é a transferência passiva de anticorpos maternos através da placenta e através do leite materno, que equipa a criança com um arsenal de imunoglobulinas funcionais (Ig). Os anticorpos IgG maternos são transferidos para a circulação fetal ligando-se aos receptores do domínio Fc (FcRs) na superfície do sincitiotrofoblasto, a camada de células multinucleadas que recobre a placenta. O receptor Fc neonatal (FcRn) é o receptor primário de transferência de IgG da placenta, mas outros receptores Fcγ expressos pela placenta também modulam a eficiência de transferência. Assim, a ligação anticorpo-FcR é um determinante chave da transferência transplacentária, e a glicação diferencial dos domínios Fc do anticorpo pode influenciar a quantidade de anticorpo transferido.

Após o parto, as mães transferem anticorpos do isotipo IgA através do leite materno, que podem proteger os bebês contra infecções entéricas e respiratórias. Uma vez na circulação neonatal, os anticorpos maternos podem coordenar diversas funções imunológicas. Estes incluem neutralização direta do antígeno e não neutralizantes, funções mediadas por células, muitas das quais são orquestradas por FcγRs. A diversidade de funções de anticorpos demonstra sua capacidade única de fornecer proteção imunológica abrangente para fetos e lactentes.

QUALIDADE DO ANTICORPO NO CONTEXTO DA GRAVIDEZ E NA IMUNIZAÇÃO CONTRA O SARS-COV-2

Usando uma abordagem de sorologia do sistema, Atyeo e colegas, imunofenotiparam anticorpos anti-SARS-CoV-2 no soro de mulheres não grávidas, grávidas e lactantes, após imunização com as vacinas mRNA-1273 (Moderna) ou BNT162b2(Pfizer) contra a COVID-19. Em comparação com mulheres não grávidas imunizadas, mulheres grávidas e lactantes exibiram títulos gerais de anticorpos SARS-CoV-2 mais baixos, respostas de subclasse de IgG restritas e uma capacidade de ligação FcR diminuída após a primeira dose (“prime”) de vacinação. No entanto, após a segunda dose (“reforço”), houve diferenças mínimas entre mulheres grávidas e lactantes versus não grávidas, indicando que o reforço pode superar as respostas imunológicas atenuadas à primeira dose durante a gravidez, apoiando a importância do reforço da vacina.

Além disso, as mulheres que amamentam tiveram um aumento único de anticorpos ativadores de células natural killer (NK) após a segunda dose da vacina. Os autores observaram algumas diferenças nas respostas a cada formulação de vacina de mRNA. Notavelmente, o mRNA-1237 induziu respostas imunes que foram enriquecidas para neutrófilos e anticorpos de recrutamento de células NK, enquanto BNT162b2 foi ligeiramente enriquecido para anticorpos de ligação a IgG1 e FcγRIIIa menos específicos, achados que foram mais proeminentes em mulheres grávidas e lactantes, do que em mulheres não grávidas. A exploração adicional dessas diferenças pode informar estratégias futuras de vacinas para eliciar respostas de anticorpos na gravidez que protejam melhor a díade mãe-bebê. Se a coordenação das respostas imunológicas entre as duas plataformas de vacinas de mRNA resulta em resultados clínicos diferentes, ainda precisa ser determinado, mas o uso de estratégias semelhantes às demonstradas por este trabalho, seria útil para o projeto racional de vacinas maternas.

Com relação à transferência passiva de anticorpos, Atyeo e colegas, observaram uma maior abundância de anticorpos contra SARS-CoV-2 em soro materno em comparação com o soro do cordão umbilical, sugerindo baixas taxas de transferência transplacentária de anticorpos para a circulação fetal. No entanto, uma vez que todas as mulheres no estudo foram imunizadas no terceiro trimestre, essa redução na transferência é provavelmente atribuível ao momento da vacinação no final da gravidez, conforme observado pelos autores. Os autores propõem que esta redução na transferência pode resultar de uma menor abundância de anticorpos ligantes de FcγRIIIa em mulheres grávidas, levando a uma diminuição da eficiência de transferência através da placenta.

É importante ressaltar, que o leite materno de mulheres em lactação foi altamente enriquecido em anticorpos, capazes de maiores qualidades funcionais e de ligação ao FcR após o reforço da vacina. Esses resultados implicam que a vacinação no início da gravidez, e o reforço mais tarde na gravidez, ajudarão a maximizar a transferência transplacentária e de anticorpos do leite materno, e mostram que a imunização em diferentes estágios da gestação resulta em perfis de anticorpos exclusivos.

Atyeo e colegas demonstram como mulheres não grávidas, grávidas e lactantes divergem em suas respectivas respostas às imunizações baseadas em mRNA contra SARS-CoV-2, mas mostram que o reforço da vacina continua sendo uma estratégia eficaz para igualar a qualidade das respostas de anticorpos entre os grupos. Fica claro, a partir dessa análise de sorologia de sistemas, que a caracterização das respostas humorais após a vacinação pode aumentar muito nossa compreensão da imunidade materna durante a gravidez, e informar as estratégias de administração da vacina.

SEXO FETAL E IMUNIDADE MATERNA PARA INFECÇÃO POR SARS-COV-2

Em estudo complementar, Bordt e colegas, investigaram as respostas de anticorpos e interferon antiviral em mulheres grávidas infectadas e não infectadas com SARS-CoV-2, e se o sexo fetal modulou essas respostas. Dado que a placenta é um tecido derivado do feto, compreender como o sexo fetal, pode impactar as respostas imunológicas e a transferência transplacentária de anticorpos, pode lançar luz sobre as diferenças associadas ao sexo nos resultados de COVID-19 em bebês e crianças.

Bordt e colegas quantificaram os títulos de anticorpos anti-SARS-CoV-2, especificidades e funções no soro materno e do cordão umbilical, de gestações de fetos do sexo masculino e feminino. O grupo descobriu que mães com fetos masculinos tinham títulos maternos mais baixos de anticorpos IgG contra todos os antígenos SARS-CoV-2 específicos testados. Este achado de respostas imunológicas atenuadas ao SARS-CoV-2 em mães com fetos masculinos, sugere que o sexo fetal modifica as respostas dos anticorpos maternos à infecção durante a gravidez.

Além disso, a taxa de transferência de anticorpos SARS-CoV-2 para o sangue do cordão umbilical foi menor em gestações masculinas versus femininas. É importante ressaltar que os autores descobriram que a transferência transplacentária de IgG contra outros patógenos, como aqueles que causam coqueluche e influenza, não foi reduzida em gestações masculinas versus femininas.

Os autores exploraram ainda se as diferenças específicas do sexo fetal na expressão do FcR da placenta, modulavam a diminuição observada na transferência de SARS-CoV-2 IgG. A coloração placentária e análises de expressão gênica revelaram expressão sexualmente dimórfica de FcRs placentários, com uma regulação positiva de FcRn, FcγRII e FcγRIII, e um aumento na co-localização de FcRn e FcγRIII, em placentas derivadas de machos. Dado que este aumento na expressão e colocalização de FcR placentária, deveria teoricamente, aumentar a transferência transplacentária de IgG, os autores examinaram hipóteses alternativas de porque o transporte de SARS-CoV-2 IgG materno para o sangue do cordão foi reduzido em gestações masculinas. O perfil de glicano revelou que mães infectadas com SARS-CoV-2 com gravidez masculina produziram títulos mais elevados de anticorpos modificados por fucosilação e galactosilação. Como os anticorpos fucosilados são transferidos de forma menos eficiente pelos receptores FcγRIII, esses achados ajudam a elucidar por que a transferência de SARS-CoV-2 IgG foi diminuída em gestações masculinas.

No geral, os resultados deste estudo sugerem respostas imunes dinâmicas e divergentes ao SARS-CoV-2 em mulheres grávidas com base no sexo fetal. Mães com fetos do sexo masculino tinham títulos de anticorpos SARS-CoV-2 mais baixos com ligação FcR diferencial e glicosilação após infecção, e taxas mais baixas de transferência de IgG anti-SARS-CoV-2 através da placenta. Essas observações têm implicações importantes para a vacinação contra SARS-CoV-2 em mulheres grávidas do sexo masculino e feminino e, após o parto, no cuidado de crianças do sexo masculino em risco. É essencial que continuemos a estudar essas respostas sexuais fetais dicotômicas à infecção na gravidez durante a gestação.

IMPLICAÇÕES PARA A PRÁTICA CLÍNICA

As infecções durante a gravidez contribuem para altas taxas de morbidade e mortalidade materna e fetal. No entanto, o estudo das respostas imunes materno-fetais a tais infecções, permanece abaixo do esperado. Os estudos de Atyeo e Bordt sobre as respostas imunes à vacinação e infecção contra SARS-CoV-2, demonstram a natureza crítica da investigação das respostas imunes materno-fetais durante a gravidez, um estado biológico altamente único.

As descobertas desses estudos têm implicações clínicas diretas para a pandemia de COVID-19, e futuras estratégias de vacinação materno-fetal, pois revelam que mulheres grávidas e lactantes têm respostas imunológicas distintas à imunização e à infecção natural. Além disso, esses estudos ecoam a convocação para a incorporação de mulheres em diferentes estágios da gestação aos ensaios clínicos, aumentando assim sua representatividade no desenvolvimento de vacinas.

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm2070

Um antidepressivo de uso comum reduz o risco de morte por COVID-19

Comentário publicado na Nature em 29/10/2021, onde pesquisadores americanos comentam que a fluvoxamina é uma droga barata e altamente eficaz na prevenção da COVID-19 leve de se tornar grave.

Um medicamento barato e amplamente disponível, usado para tratar doenças mentais, reduz o risco de morte por COVID-19, e a necessidade de pessoas com a doença receberem cuidados médicos intensivos, de acordo com resultados de ensaios clínicos.

A droga, chamada fluvoxamina, é usada para doenças como depressão e transtorno obsessivo-compulsivo. Mas também é conhecido por diminuir as respostas imunológicas, e atenuar os danos aos tecidos, e os pesquisadores atribuem a essas propriedades, o seu sucesso no recente ensaio. Entre os participantes do estudo que tomaram o medicamento conforme as instruções, e o fizeram nos estágios iniciais da doença, as mortes relacionadas à COVID-19 caíram cerca de 90%, e a necessidade de cuidados médicos intensivos relacionados à COVID-19 caiu cerca de 65%.

“Uma grande vitória para o reaproveitamento de drogas!” Vikas Sukhatme, da Emory University School of Medicine em Atlanta, Geórgia, que estuda o reaproveitamento de medicamentos, escreveu para a Nature. “O tratamento com fluvoxamina deve ser adotado para aqueles com alto risco de deterioração, que não foram vacinados ou não podem receber anticorpos monoclonais”.

A coautora do estudo, Angela Reiersen, psiquiatra da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, Missouri, há muito se interessa pelo uso da fluvoxamina para tratar uma doença genética rara. Ao monitorar a literatura sobre fluvoxamina antes da pandemia, ela se deparou com um estudo de 2019, que mostrava que a fluvoxamina reduzia a inflamação em camundongos com sepsis. Quando a COVID-19 apareceu, “pensei imediatamente naquele artigo com os ratos”, diz ela.

Reiersen e seus colegas fizeram parceria com os organizadores do ensaio TOGETHER, que visa identificar medicamentos aprovados, que podem ser reaproveitados para tratar a COVID-19. O estudo da equipe incluiu 1.497 pessoas no Brasil que tinham COVID-19, e apresentavam alto risco de doença grave. Aproximadamente metade recebeu fluvoxamina e o restante recebeu um placebo.

Os resultados do ensaio, publicados em 27 de outubro, significam que a fluvoxamina, é uma das poucas terapias que mostram fortes evidências de prevenção da progressão de COVID-19 leve para grave. Os únicos tratamentos em estágio inicial atualmente recomendados, pelos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos, são os anticorpos monoclonais, que são caros e difíceis de administrar em um ambiente ambulatorial. Os especialistas estão entusiasmados com os resultados, mas destacam que há ressalvas. “Não sabemos como isso seria aplicável em um ambiente fora do Brasil”, disse o especialista em doenças infecciosas Paul Sax do Brigham and Women’s Hospital em Boston, Massachusetts.

E o especialista em doenças infecciosas Taison Bell, da University of Virginia em Charlottesville, questiona como os autores definem a COVID-19 grave, que influencia a avaliação da eficácia da fluvoxamina. A equipe examinou se as pessoas precisavam de mais de seis horas de tratamento em um ambiente de emergência, em vez de usar a métrica mais comum de hospitalização. Reiersen diz que a métrica de seis horas reflete a abordagem do Brasil para gerenciar a COVID-19, em que o atendimento não é prestado em hospitais, mas em centros de tratamento de emergência específicos da COVID-19 que oferecem serviços de internação e ambulatório.

Um medicamento oral contra a COVID-19 para as pessoas?

O baixo custo da fluvoxamina, pode torná-la acessível em todo o mundo, diz o co-autor do estudo Edward Mills, pesquisador de saúde da Universidade McMaster em Hamilton, Canadá. Um curso de dez dias custa apenas cerca de US $ 4, e as patentes do medicamento expiraram, o que significa que qualquer empresa pode produzi-lo. “Trabalhei muito na África, por exemplo, onde quatro dólares é um custo administrável”, diz Mills. É possível que o emparelhamento da fluvoxamina com uma droga que interfere na replicação viral, como o futuro antiviral molnupiravir da Merck, possa ser ainda mais eficaz, diz Mills. “Seria fascinante observar se os antivirais e os antiinflamatórios combinados, proporcionam benefícios de tratamento muito maiores do que qualquer um deles isoladamente.”

https://www.nature.com/articles/d41586-021-02988-4

Vacinas contra a COVID-19 não estão relacionadas com abortos na gravidez

Comentário publicado na Medscape Pulmonary Medicine em 26/10/2021, onde um pesquisador americano comenta que dois estudos nas principais revistas médicas do mundo, adicionam evidências de que as vacinas COVID-19 são seguras antes e durante a gravidez.

Um estudo, publicado no The New England Journal of Medicine, rastreou cerca de 18.500 mulheres grávidas na Noruega, incluindo cerca de 4.500 que tiveram abortos espontâneos. Os pesquisadores não encontraram nenhuma ligação entre as vacinas contra a COVID-19 e o risco de aborto espontâneo no primeiro trimestre, independentemente de as vacinas serem da Moderna, Pfizer ou AstraZeneca.

No geral, as mulheres com abortos espontâneos, tinham 9% menos probabilidade de terem sido vacinadas, de acordo com os cálculos dos pesquisadores.

Em um estudo separado publicado na The Lancet, os pesquisadores acompanharam 107 mulheres que engravidaram enquanto participavam de testes da vacina da AstraZeneca no Reino Unido, Brasil e África do Sul. Setenta e duas mulheres receberam a vacina, enquanto as outras receberam um placebo. A vacina da AstraZeneca não teve efeito sobre as chances de levar a gravidez até o fim com segurança, relataram os pesquisadores.

“É importante que as mulheres grávidas sejam vacinadas, uma vez que têm um risco maior de hospitalizações e complicações de COVID-19, e seus bebês correm um risco maior de nascerem prematuros”, escreveram os autores do estudo norueguês.

“Além disso, a vacinação durante a gravidez provavelmente proporcionará proteção ao recém-nascido contra a infecção por COVID-19 nos primeiros meses após o nascimento”.

https://www.medscape.com/viewarticle/961542

Os testes multiplex ajudam a fornecer percepções críticas conforme surgem os vírus respiratórios

Comentário publicado na Nature em 25/10/2021, onde pesquisadores americanos comentam que com a chegada da temporada de gripe, os laboratórios estão contemplando maneiras novas e mais eficientes de diferenciar os vírus respiratórios. Testes multiplex baseados em PCR podem salvar laboratórios e pacientes de dor de cabeça significativa.

Em anos normais, a temporada de gripe começa a aumentar no início do outono e prossegue até o inverno. Em 2021, o padrão para doenças respiratórias parece perturbadoramente diferente. "Estamos vendo todos esses vírus respiratórios agora, como o SARS-CoV-2, é claro, mas também outros vírus corona endêmicos, parainfluenza 2 e 3, e VSR [vírus sincicial respiratório]", disse Melissa Miller, diretora do laboratório de Biologia Molecular Clínica da Universidade da Carolina do Norte, em um dia ameno de agosto. “Este é a maior onda de VRS que vi em toda a minha carreira, e ainda é o verão.”

Embora ninguém possa prever a intensidade de uma temporada de gripe em particular, o aumento precoce de doenças respiratórias, não é um bom presságio. O SARS-CoV-2, o vírus responsável pelo COVID-19, inundou hospitais com pacientes sintomáticos, que podem ou não estar infectados com o vírus. Para a saúde dos pacientes, profissionais de saúde e do público, aqueles que apresentam sinais de doença respiratória, requerem testes precisos e rápidos, uma vez que as terapias e os protocolos de saúde pública variam amplamente de acordo com a doença. É mais fácil falar do que fazer.

A COVID-19 sintomática pode se apresentar como muitas outras infecções respiratórias, pelo menos no início. Um diagnóstico eficaz deve ser capaz de diferenciar entre doenças respiratórias, o que prejudicará os laboratórios como os da Dra. Miller. Para acompanhar o ritmo, seus laboratórios precisarão de acesso a testes multiplex.

O método multiplex

O teste SARS-CoV-2 se consiste basicamente em duas modalidades: o teste baseado em antígeno e o teste baseado em PCR. Ambos os testes são altamente específicos, o que significa que o risco de um falso-positivo é baixo, e os médicos podem ter certeza de que um resultado positivo é indicativo de infecção por SARS-CoV-2. Mas como os médicos devem interpretar um teste SARS-CoV-2 negativo quando o paciente é sintomático?

Embora relativamente raros, podem ocorrer falsos negativos no teste de SARS-CoV-2, independentemente de os testes serem baseados em antígenos ou PCR; a maioria dos diagnósticos virais tem uma baixa taxa de falsos negativos associada.

Também é possível que um paciente, embora sintomático de COVID-19, esteja em vez disso infectado com um dos muitos outros vírus respiratórios circulantes, como influenza A ou influenza B. Com os testes atuais tão estreitamente focados em SARS-CoV-2, os médicos ao se depararem com um teste COVID-19 negativo, não têm o diagnóstico necessário para identificar a causa dos sintomas do paciente.

Os testes Multiplex analisam amostras simultaneamente para vários patógenos. Os testes multiplex atualmente disponíveis, utilizam técnicas de PCR para amplificar seletivamente genes específicos para cada vírus de interesse. Para a SARS-CoV-2, o teste pode amplificar genes que codificam a proteína do envelope do vírus (gene E) ou a proteína do nucleocapsídeo (gene N). Para Influenza A, B e RSV, os alvos de PCR podem incluir proteínas de matriz específicas de vírus, bem como as proteínas de nucleocapsídeo.

A equipe da Dra. Miller na Carolina do Norte, tem aproveitado cada vez mais os testes multiplexados para a SARS-CoV-2 e outros vírus respiratórios. “Existem dois tipos de testes multiplex”, ela explicou, “existem os mini-multiplex que podem ter apenas influenza A, B, VSR e SARS-CoV-2. Então você tem esses grandes multiplex onde há cerca de 20 ou 22 alvos. Os volumes de pedidos para ambos aumentaram recentemente.”

De acordo com a Dra. Miller, a mudança para o teste multiplex simplificou o fluxo de trabalho de seu laboratório, reduzindo o tempo, os custos e os esforços necessários para diagnosticar a maioria das amostras.

Implicações para o paciente e para a saúde pública

O teste multiplex oferece vários benefícios. Os hospitais podem fazer uma melhor triagem dos pacientes e alocar recursos, mas os pacientes são os que ganham mais.

Embora as doenças respiratórias possam se apresentar de maneira semelhante, o tratamento pode variar dramaticamente. Infecções por gripe, por exemplo, podem ser tratadas com antivirais, como oseltamivir, para reduzir o período de infecção. Mas esse mesmo medicamento é nitidamente menos eficaz contra outros patógenos respiratórios. Caso em questão, do remdesivir, e não o oseltamivir, que é aprovado como terapia para casos mais graves de COVID-19.

Da mesma forma, pessoas com casos graves de COVID-19, podem receber prescrição de dexametasona, um esteróide ou inibidores da Interleucina-6, para interromper as respostas inflamatórias descontroladas nos pulmões, um precursor da síndrome da angústia respiratória aguda. Mas esses medicamentos são bem conhecidos por predispor os pacientes com influenza a infecções secundárias, devido às suas qualidades imunossupressoras.

Para os pacientes, as consequências de um diagnóstico incorreto, podem ser graves. Stephen S. Morse, Professor de Epidemiologia da Universidade de Columbia, disse em uma entrevista: “A COVID-19 pode passar de uma sensação de fadiga a rapidamente necessitar de um respirador em questão de dias. Se você administrar dexametasona ou anticorpos monoclonais o mais breve possível, pode realmente ajudar o paciente. Portanto, quanto mais cedo você puder diagnosticar e separar esses pacientes, mais rápido você poderá realmente iniciar o tratamento apropriado.”

Da mesma forma, as respostas de saúde pública, poderiam se beneficiar de testes moleculares aprimorados de doenças respiratórias. A infectividade de um vírus é frequentemente relatada como um valor R0, que representa o número de pessoas, em média, para as quais um indivíduo infectado transmitirá o vírus. “Um dos vírus mais infecciosos é o vírus do sarampo, com um R0 de 15”, explicou o Dr. Morse. “Quando falamos sobre a gripe, R0 geralmente está entre 1 e 2. Agora, com a variante Delta do SARS-CoV-2, é provavelmente mais próximo de 6 ou 8, que é quase o mesmo que o vírus responsável pela varicela.”

Como a SARS-CoV-2 e a variante Delta agora dominante são tão infecciosos, vários eventos necessários se propagam a partir de um diagnóstico positivo de SARS-CoV-2, e por isso, os profissionais de saúde devem usar o valor R0 do equipamento de proteção pessoal necessário; o paciente deve ser colocado em quarentena; e os rastreadores de contato precisam monitorar os movimentos do paciente, para identificar quaisquer outros indivíduos infectados.

Hora de agir

Em julho de 2021, o CDC anunciou a eliminação iminente de seu teste de RT-PCR SARS-CoV-2 com foco único, enfatizando que os laboratórios deveriam agora considerar a adoção de testes multiplexados em seu lugar. Conforme a temporada de gripe começa, mais laboratórios são susceptíveis de seguir o exemplo.

Muitos testes multiplex de vários tamanhos já estão disponíveis no mercado, e muitos mais estão atualmente em desenvolvimento. Tanto a Dra. Miller quanto o Dr. Morse acreditam que os testes multiplex se tornarão a norma em um futuro próximo, à medida que a demanda aumenta, e os avanços expandem o potencial diagnóstico de tais testes.

https://www.nature.com/articles/d42473-021-00318-w?mvt=i&mvn=d436a4c29bf945c691b27aba6c2db583&mvp=NA-NATUCOM-11239458&mvl=Fn-Homepage%20150%20%5BHome%20Layout%20-%20New%20Design%5D

Vacina contra a COVID-19 versus Vacina contra a gripe: O que saber

Comentário publicado na Medscape Pulmonary Medicine em 22/10/2021, onde pesquisadores americanos comentam que as vacinas contra a COVID-19 e contra a gripe são importantes, e ambas são bastante eficazes na prevenção de doenças graves ou morte. Mas é aí que muitas de suas semelhanças terminam. Aqui está a ciência por trás de ambas.

Como funcionam essas vacinas

Duas das três vacinas contra a COVID-19 (Pfizer e Moderna) adotadas nos Estados Unidos são mRNA, ou RNA mensageiro. As injeções funcionam entregando moléculas de mRNA, que codifica o antígeno para as células do sistema imunológico, desencadeando uma resposta imunológica. Eles representam quase 20 anos de pesquisa e são relativamente fáceis de produzir.

Para a vacina contra a gripe, os cientistas coletam o vírus em ovos, inativam-no e purificam o antígeno antes de produzi-lo em larga escala.

As cepas que elas atacam

Uma das maiores diferenças entre a vacina COVID-19 e a vacina contra a gripe, é que a vacina COVID-19 é eficaz contra todas as cepas circulantes do vírus. A vacina contra a gripe, por outro lado, é projetada para lidar com uma mistura das cepas de gripe, que os cientistas determinam que provavelmente circularão a cada ano.

Mas, considerando que a temporada de gripe do ano passado foi muito branda, por causa do mascaramento e do distanciamento, existe a preocupação de que a temporada de 2021-22 possa ser severa. "Este ano, a injeção é quadrivalente, o que significa que foi projetada para proteger contra quatro cepas", disse Rachael Lee, médica, especialista em doenças infecciosas e professora assistente na Divisão de Doenças Infecciosas da Universidade do Alabama. "Outros anos, era trivalente."

Efeitos colaterais

As vacinas contra gripe e COVID-19 podem produzir efeitos colaterais, mas a resposta imune à vacina COVID-19, tende a ser um pouco mais difícil para o corpo. Em ambos os casos, os efeitos colaterais incluem sintomas das doenças, como músculos doloridos, dor no local da injeção, febres leves, dores de cabeça e, às vezes, uma tosse muito leve. Os efeitos sintomáticos de ambas as vacinas geralmente não duram mais de 24 horas.

Por quanto tempo eles protegem você

Enquanto os pesquisadores ainda estão aprendendo sobre por quanto tempo as vacinas COVID são eficazes, o pensamento geral é que elas oferecem proteção por mais tempo do que a vacina contra a gripe, de acordo com Jill Ferdinands, PhD, epidemiologista da Divisão de Influenza do Centro Nacional de Imunização e Doenças Respiratórias no CDC. A pesquisa sugere que poucos meses após receber a vacina contra a gripe, a imunidade começa a diminuir.

Mas, em um futuro próximo, os cientistas podem criar vacinas contra a gripe usando a tecnologia de mRNA, equiparando-se à eficácia das vacinas COVID-19. Enquanto isso, a coisa mais importante a saber, é que você deve tomar as duas vacinas.

"Os dados mostram que seus sintomas serão muito mais leves se você tomar essas vacinas", disse Lee. “Se você for vacinado, isso ajudará nos esforços de saúde pública”.

Isso é particularmente verdadeiro este ano, quando os hospitais estão sobrecarregados com pacientes com COVID-19, e os especialistas preveem que a gripe pode ter um forte retorno.

"Nossos hospitais agora aprenderam como gerenciar surtos de pandemia", disse Lee, "mas queremos evitar que isso aconteça. As vacinas são as ferramentas fundamentais para fazer isso."

https://www.medscape.com/viewarticle/961432

Cientistas hesitam enquanto o governo brasileiro recua em fundos de pesquisa

Comentário publicado na Nature em 22/10/2021, onde pesquisadores brasileiros comentam que o presidente Jair Bolsonaro aprovou um projeto de lei que canaliza dinheiro da ciência para outras áreas do governo, encalhando propostas de pesquisa e frustrando esperanças.

A comunidade científica brasileira está chocada, com mais um golpe no financiamento da pesquisa. Em 15 de outubro, o presidente Jair Bolsonaro assinou um projeto de lei, enviando 600 milhões de reais (US $ 106,3 milhões) destinados ao Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação do país, para vários outros departamentos do governo. A promessa de dinheiro no início do ano, fez com que a principal agência de financiamento da ciência do Brasil, iniciasse a sua primeira "Chamada Universal" para pedidos de bolsas de pesquisa, desde 2018. Agora, as 8.000 propostas de pesquisa enviadas enfrentam um futuro incerto.

Anos de cortes de fundos, têm sido uma pílula difícil de engolir, para os pesquisadores no Brasil. As principais agências e fundos científicos do país receberam apenas 4,4 bilhões de reais no ano passado, cerca de um terço do que receberam em 2015, quando o financiamento chegou a 14 bilhões de reais. Corrigido pela inflação, este é o menor investimento em pesquisa desde 2004.

Os pesquisadores se sentem desmoralizados, com a perda de fundos no último minuto, prometida para este ano. “A situação toda é deprimente”, diz Patricia Endo, cientista da computação da Universidade de Pernambuco, em Caruaru, que faz parte de uma equipe que apresentou à Chamada Universal, uma proposta de aplicação de inteligência artificial no estudo da saúde materna. “Se não fosse pela minha família, eu já teria deixado o país.”

Um medidor de suporte

O dinheiro prometido para pesquisa, teria vindo de um fundo especial para inovação industrial e pesquisa, denominado Fundo Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (FNDCT). Os impostos cobrados de setores industriais, como biotecnologia e energia, apoiam principalmente esse fundo. A cada ano, uma parte dos recursos do FNDCT é contabilizada no orçamento de ciências, diz Paulo Almeida, diretor-executivo da organização sem fins lucrativos Science Question Institute de São Paulo. “Mas os critérios de alocação política o mantêm praticamente congelado, distribuído apenas com a aprovação do Congresso de projetos de lei específicos para liberar os fundos”, diz ele.

Este ano, cerca de 690 milhões de reais teriam sido adicionados ao financiamento da ciência, dos quais 655 milhões teriam vindo do FNDCT, para apoiar os Institutos Nacionais de Ciência e Tecnologia, e programas como a Chamada Universal.

No início de outubro, no entanto, o Ministério da Economia pediu uma redistribuição do dinheiro prometido. Em vez de ir para ciência e tecnologia, o ministério propôs que fosse distribuído entre departamentos como infraestrutura, agricultura, saúde e educação, e retirado de um superávit financeiro do governo em 2020. O ministério da ciência receberá apenas pouco mais de 7 milhões de reais, e a Comissão Nacional de Energia Nuclear, mais de 82 milhões de reais, para custear a produção de radiofármacos. Esses medicamentos são usados ​​no tratamento de pessoas com câncer, e sua produção no Brasil foi paralisada no mês passado por falta de financiamento.

Para o ex-ministro da Ciência Sergio Rezende, o valor que o governo libera do FNDCT a cada ano é um termômetro medindo seu apoio à ciência. “A ciência não tem valor para o governo atual”, diz ele.

Afundando

O maior soco no estômago para os pesquisadores, entretanto, é a incerteza que cerca a Chamada Universal, que financia pesquisas em áreas que vão da ciência às humanidades. Originalmente, o Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), principal agência de fomento à ciência do Brasil, planejava usar 200 milhões de reais do dinheiro prometido, para conceder bolsas a pesquisadores por meio da chamada. Não realizava uma Chamada Universal desde 2018 devido à falta de fundos.

Milhares de propostas de pesquisa, envolvendo mais de 30.000 cientistas, chegaram quando a chamada deste ano foi aberta. Agora, os cientistas aguardam os resultados, que serão divulgados em novembro, sem saber se há possibilidade de financiamento.

“Passei um tempo tentando acreditar na notícia”, diz Luisa Viegas, bióloga da Universidade Federal de Alagoas em Maceió, que propôs um projeto de três anos para estudar como as mudanças climáticas, ameaçam a existência de anfíbios e répteis no Brasil. “Mobilizamos muito esforço e energia para montar o projeto”, diz ela, lembrando que o projeto envolveria 30 pesquisadores do Brasil e dos Estados Unidos. “Agora, estamos pensando em enviar para financiadores internacionais, mas não será tão fácil, porque é realmente específico do Brasil.”

Quando questionado pela Nature porque priorizou outras áreas além da ciência para receber os recursos, o ministério da Economia do Brasil respondeu por e-mail que não era o único responsável pela mudança. “A mudança foi decidida pelo governo, com o apoio da Diretoria de Execução Orçamentária.” Em seu pedido para desviar os fundos, o ministério da economia destacou, que o ministério da ciência ainda não havia usado todo o dinheiro disponível em seu orçamento para 2021.

Para o físico Ildeu Moreira, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, ex-presidente da Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência, o redirecionamento dos recursos é a mais recente manobra anticientífica do governo Bolsonaro. “É um desmantelamento deliberado da ciência”, diz ele.

Mas alguns não perderam as esperanças. Evaldo Vilela, presidente do CNPq, afirma que está em andamento um novo projeto de lei que tentará recuperar o financiamento perdido. Recebeu apoio de políticos de vários partidos e, se for aprovado rapidamente, diz ele, “ainda podemos ter a Chamada Universal para este ano”.

https://www.nature.com/articles/d41586-021-02886-9

A variante Delta tem uma mutação que preocupa os especialistas: Aqui está o que sabemos até agora

Comentário publicado na CNBC em 21/10/2021, onde pesquisadores americanos e britânicos comentam que uma mutação recém-descoberta da variante Delta está sendo investigada no Reino Unido, em meio a temores de que ela possa tornar o vírus ainda mais transmissível e prejudicar ainda mais as vacinas contra a Covid-19.

Ainda assim, existem muitas incógnitas em torno deste descendente ou subtipo da variante Delta, formalmente conhecido como AY.4.2, que alguns estão apelidando de nova variante “Delta plus”.

Autoridades de saúde do governo do Reino Unido disseram, que é muito cedo para dizer se a mutação representa um risco maior para a saúde pública do que a variante Delta, que por si só, já é significativamente mais infecciosa do que a cepa Covid-19 original e sua sucessora, a variante Alfa.

Mas eles afirmaram que estão monitorando a mutação de muito perto: ela agora responde por 6% dos casos Covid-19 do Reino Unido que foram sequenciados geneticamente, em um momento em que as infecções no país estão aumentando rapidamente.

Aqui está o que sabemos e não sabemos sobre a variante:

Qual é a nova variante?

Os vírus sofrem mutações constantes, e o coronavírus que surgiu na China no final de 2019, passou por várias pequenas variações, que o tornaram mais infeccioso e eficaz na disseminação. Isso foi visto pela primeira vez com a variante Alfa (sequenciada pela primeira vez no Reino Unido) que se espalhou globalmente, antes de ser usurpada pela variante Delta ainda mais transmissível, descoberta pela primeira vez na Índia. A Delta, que foi apelidada de “variante da preocupação” pela Organização Mundial da Saúde em maio, permanece globalmente dominante.

Mas na sexta-feira passada, a Health Security Agency do Reino Unido emitiu um relatório no qual dizia que "uma sub-linhagem delta, recentemente designada como AY.4.2, está se expandindo na Inglaterra". A agência disse que está monitorando o subtipo, que inclui mutações na proteína spike (A222V e Y145H) que o coronavírus usa para entrar em nossas células.

Por que a variante está sendo monitorada?

A AY.4.2 está sendo identificada em um número crescente de casos da Covid-19 no Reino Unido, com alguns sugerindo que pode ser um fator mais preocupante, na crescente crise de saúde do país, que levou alguns médicos a pedirem que as restrições da Covid-19 fossem reimpostas.

“Esta sub-linhagem está atualmente aumentando em frequência”, disse a Health Security Agency do Reino Unido na semana passada, observando que “na semana que começou em 27 de setembro de 2021, essa sub-linhagem foi responsável por aproximadamente 6% de todas sequências geradas, em uma trajetória crescente. Esta estimativa pode ser imprecisa ... Avaliações adicionais estão em andamento.”

O Reino Unido está observando um aumento prolongado e preocupante de casos da Covid-19, relatando entre 40.000-50.000 novas infecções por dia na semana passada, levando os especialistas a questionarem por que o Reino Unido está tão vulnerável à Covid-19 no momento.

O subtipo Delta é relatado como sendo 10-15% mais transmissível do que a variante Delta padrão, mas é muito cedo para dizer com certeza, se ele está causando um aumento nos casos no Reino Unido.

Por que isso Importa?

Vale lembrar que embora a AY.4.2 esteja sendo monitorada, não foi classificada como uma "variante sob investigação" ou uma "variante de preocupação" pela OMS, ou seja, não foi identificada como tendo alterações genéticas esperadas para afetar as características do vírus, como transmissibilidade, gravidade da doença, escape imunológico, escape diagnóstico ou terapêutico.

Também não foi confirmada que cause transmissão significativa na comunidade ou múltiplos focos de Covid-19. Ainda assim, esse status pode mudar após monitoramento adicional, e se continuar a ser sequenciada em um número crescente de casos. Encontrar uma variante potencialmente mais transmissível é importante, porque pode causar mais casos de Covid-19 entre os não vacinados.

Uma grande parte do mundo permanece não vacinada (apenas 2,8% das pessoas em países de baixa renda receberam pelo menos uma dose da vacina Covid-19, de acordo com Our World in Data), enquanto os países desenvolvidos estão vendo mais e mais casos de infecções emergentes, especialmente quando a imunidade à Covid-19 diminui, cerca de seis meses após a vacinação completa.

Uma variante mais infecciosa poderia prejudicar ainda mais a eficácia da vacina, embora não haja nenhuma indicação de que seja o caso ainda com o subtipo AY.4.2.

O que dizem os especialistas?

As autoridades de saúde estão permanecendo calmas sobre o subtipo Delta, por enquanto, mas observando que é crucial ficar de olho na mutação, mas não entrar em pânico. Comentando sobre a "delta plus", a diretora do CDC dos EUA, Rochelle Walensky, observou que "em particular a variante AY.4.2 chamou alguma atenção nos últimos dias." Ela acrescentou que: “temos, na ocasião, identificado essa sub-linhagem aqui nos Estados Unidos, mas não com aumento recente de frequência ou agrupamento, até o momento”.

Assim como os EUA, Israel disse ter confirmado um caso da variante AY.4.2, em um menino de 11 anos que entrou no país pelo aeroporto Ben Gurion. Na quinta-feira, a Rússia também disse que havia registrado alguns casos isolados da variante AY.4.2. Não se sabe até que ponto, o subtipo possa ser encontrado na Europa continental.

O porta-voz oficial do primeiro-ministro do Reino Unido, pediu calma na terça-feira, dizendo à Sky News que "a AY.4.2 é algo que estamos observando de perto", mas enfatizando que atualmente não há evidências que sugiram que essa variante seja mais fácil de se espalhar. “Não há evidências para isso, mas como seria de esperar, estamos monitorando de perto, e não hesitaremos em tomar medidas se necessário”, acrescentou.

Os funcionários do governo do Reino Unido, estão muito relutantes em impor as restrições da Covid-19, apesar dos apelos de profissionais de saúde para fazê-lo, pois os hospitais britânicos enfrentam uma sobrecarga de demanda com a aproximação do inverno.

Andrew Pollard, chefe do Oxford Vaccine Group, que ajudou a desenvolver a vacina AstraZeneca-Oxford University, disse na quarta-feira que a subvariante Delta não mudará o quadro da Covid-19. “É claro que a descoberta de novas variantes é importante monitorar, mas não indica que essa nova variante será a próxima a substituir a Delta”, disse Pollard à BBC. “Na verdade, mesmo que isso aconteça, a Delta é incrivelmente boa na transmissão em uma população vacinada e uma nova pode ser um pouco melhor, mas é improvável que mude o quadro drasticamente de onde estamos hoje.”

Enquanto isso, o professor de imunologia do Imperial College London, Danny Altmann, disse ao CNBC na segunda-feira que o subtipo "precisa ser monitorado e, na medida do possível, cuidadosamente controlado". “Como a Delta agora é a mutante dominante em várias regiões há cerca de seis meses, e não foi substituída por nenhuma outra variante, a esperança é que a Delta talvez represente o pico de desempenho de mutação alcançável pelo vírus. Mas a AY.4 pode estar começando a levantar dúvidas sobre essa afirmação”, alertou.

https://www.cnbc.com/2021/10/21/the-delta-variant-has-a-mutation-what-we-know-so-far.html

As vacinas de mRNA da COVID-19 em gestantes, lactantes e mulheres não grávidas

Artigo publicado na Science em 19/10/2021, onde pesquisadores americanos comentam que a gravidez promove resistência à geração de anticorpos pró-inflamatórios, e indica que há uma necessidade crítica de seguir os cronogramas de estímulo inicial nesta população vulnerável, para garantir que a imunidade total seja alcançada.

Mudanças imunológicas substanciais ocorrem durante a gravidez, para tornar a mãe imunologicamente tolerante ao feto, e permitir o crescimento fetal. No entanto, adaptações imunológicas locais e sistêmicas adicionais também ocorrem, permitindo que o sistema imunológico materno continue a proteger o feto contra patógenos durante a gravidez, e após o nascimento, durante a lactação. Este equilíbrio fino de tolerância e imunidade, junto com alterações fisiológicas e hormonais, contribui para o aumento da suscetibilidade a infecções específicas na gravidez, incluindo a COVID-19.

Se essas mudanças, também tornam as mulheres grávidas menos responsivas à vacinação, ou induzem respostas imunes alteradas à vacinação, ainda não está completamente esclarecido. Para definir as mudanças potenciais na resposta à vacina durante a gravidez e a lactação, foi realizado um sequenciamento profundo da resposta humoral à vacina em um grupo de mulheres grávidas e lactantes, e controles pareados por idade, em mulheres não grávidas. Os títulos específicos da vacina foram comparáveis ​​entre mulheres grávidas, mulheres lactantes e controles não grávidas. No entanto, as funções de ligação ao receptor Fc (FcR) e efetoras de anticorpos, foram induzidas com cinética retardada em mulheres grávidas e lactantes, em comparação com mulheres não grávidas, após a primeira dose da vacina, que se normalizou após a segunda dose. O reforço da vacina resultou em altos títulos de ligação ao FcR no leite materno.

Esses dados sugerem, que a gravidez promove resistência à geração de anticorpos pró-inflamatórios, e indica que há uma necessidade crítica de seguir os cronogramas de estímulo inicial nesta população vulnerável, para garantir que a imunidade total seja alcançada.

INTRODUÇÃO

As mulheres grávidas, apresentam aumento da gravidade e morbidade da doença após infecção por síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2). No entanto, mulheres grávidas e lactantes, foram deixadas de fora dos ensaios iniciais de vacinas contra a COVID-19, devido a maiores preocupações com a segurança. Dado que as mulheres grávidas são vulneráveis ​​à COVID-19 grave, é importante compreender a resposta imunológica à vacinação em mulheres grávidas e lactantes.

Compreender como a gravidez e a lactação afetam as respostas à vacinação e a transferência de anticorpos para bebês, oferece oportunidades críticas para orientar as recomendações para essa população.

Mulheres grávidas e lactantes, são rotineiramente encorajadas a receber vacinas contra influenza e coqueluche. Os dados crescentes apontam para respostas de anticorpos induzidas por vacina atenuadas em mulheres grávidas, marcadas por um aumento mais baixo nos títulos de anticorpos, respostas de anticorpos neutralizantes mais baixas, e respostas imunes de células T reduzidas, em comparação com mulheres não grávidas.

Dada a morbidade substancial associada à infecção por influenza em mulheres grávidas anualmente, a vacinação contra influenza é recomendada durante a gestação, enquanto a vacinação contra coqueluche é recomendada no final do segundo e início do terceiro trimestre, para facilitar a transferência máxima de anticorpos, e proteger o neonato em desenvolvimento.

No entanto, como a maioria das mulheres foi exposta ou previamente imunizada contra esses patógenos, essas vacinas aumentam amplamente a imunidade, em vez de iniciar uma resposta imunológica de novo. Assim, se os mesmos princípios para transferência de anticorpos, se aplicarão a plataformas de vacinas adicionais usadas contra SARS-CoV-2, bem como a um novo antígeno (proteína spike SARS-CoV-2), ainda não está claro. Além disso, não se sabe se os perfis imunológicos induzidos pela vacina, irão variar durante a gravidez e a lactação, impactando o trânsito de anticorpos pela placenta ou para o leite materno. Essa compreensão pode fornecer informações cruciais para orientar a administração ideal da vacina, para mulheres e seus bebês.

As duas primeiras vacinas, aprovadas para autorização de uso de emergência (AUE), pela Food and Drug Administration (FDA), usam o mRNA para induzir uma resposta imunológica contra a proteína spike SARS-CoV-2. Vinculado à proteção altamente eficaz contra a doença COVID-19 grave, em populações não grávidas, ambas as plataformas de mRNA levam claramente à indução de imunidade robusta em homens e mulheres não grávidas, em todos os grupos etários.

Além disso, dados emergentes sugerem, que as vacinas de mRNA também induzem títulos de anticorpos comparáveis ​​e neutralização em mulheres grávidas e lactantes, associados à transferência de anticorpos para recém-nascidos. O desenvolvimento de múltiplas plataformas de vacinas, juntamente com a disponibilidade de tecnologias de perfis de anticorpos de alta dimensão, possibilita a oportunidade sem precedentes de dissecar a resposta imune induzida por vacina de mRNA nesta população vulnerável.

Além do papel dos anticorpos na ligação e neutralização, os anticorpos contribuem para a proteção contra a doença COVID-19, por meio de sua capacidade de recrutar a resposta imune inata com seu domínio Fc. As funções Fc da resposta imune humoral, desempenham um papel crítico na resolução da COVID-19, e estão associadas à proteção contra a infecção após a vacinação, desempenhando um papel crítico na transferência de anticorpos através da placenta, e também pode influenciar a transferência para o leite materno.

Embora estudos anteriores tenham mostrado que as vacinas de mRNA são imunogênicas em mulheres grávidas e lactantes, nenhum estudo caracterizou o perfil Fc de anticorpos induzidos pela vacina de mRNA, em mulheres grávidas e lactantes. Para definir características qualitativas da resposta imune humoral induzida por vacina durante a gravidez e no início da vida, foi traçado o perfil da resposta imune humoral após a vacinação de mRNA em mulheres grávidas, lactantes ou não grávidas, que receberam as vacinas BNT162b2 (Pfizer) ou mRNA-1273 (Moderna).

Os dados apontam para diferenças nos perfis de anticorpos induzidos pela vacina entre mulheres grávidas, lactantes e não grávidas, que influenciam a abundância e a qualidade dos anticorpos para recém-nascidos, argumentando sobre a necessidade de entender como o momento da administração da vacina na gravidez afeta a resposta imune materna, e a transferência de anticorpos para neonatos.

RESULTADOS

A vacinação induz respostas distintas de anticorpos em mulheres grávidas, lactantes e não grávidas. Duas vacinas de mRNA foram as primeiras vacinas aprovadas para AUE, mostrando cerca de 95% de proteção contra COVID-19 grave. Dados emergentes começaram a ilustrar a robusta imunogenicidade dessas vacinas em mulheres grávidas e lactantes, na ausência de reatogenicidade aumentada. No entanto, se o perfil imunológico humoral geral diverge em mulheres grávidas ou lactantes, e se esses perfis afetam a transferência para recém-nascidos, ainda não está totalmente esclarecido.

Portanto, foi caracterizada a resposta imune humoral SARS-CoV-2 em uma coorte de 84 grávidas, 31 lactantes e 16 não grávidas controles, pareados por idade, vacinados com BNT162b2 ou mRNA-1273, e cuja resposta de isotipo de anticorpo foi previamente estudada em laboratório. Os indivíduos foram amostrados após a primeira vacinação (pós-primeira dose, no momento da segunda dose) ou após a segunda vacinação (pós-reforço, 2 a 5,5 semanas após a 2ª dose). Um subconjunto de indivíduos foi amostrado após ambos os momentos.

No momento pós-prime (3 a 4 semanas após a primeira imunização), diferenças claras foram observadas entre as respostas de anticorpos séricos de mulheres grávidas/lactantes e não grávidas. A maioria das diferenças observadas nas amostras coletadas, após a primeira dose da vacina, está relacionada a títulos mais baixos de anticorpos (componente principal 1, PC1), e capacidade de ligação ao FcR (componente principal 2, PC2), entre mulheres grávidas e lactantes, em comparação com mulheres não grávidas. Em amostras coletadas 2 a 5,5 semanas após a vacinação de reforço (pós-reforço), houve uma diminuição na separação entre mulheres grávidas ou lactantes, e não grávidas. Embora algumas diferenças tenham persistido, as diferenças foram quase exclusivamente ligadas a uma maior ligação ao FcR em mulheres não grávidas.

Para entender melhor a diferença nas características individuais de anticorpos em mulheres grávidas, lactantes e não grávidas, foi traçada a classificação percentual média de cada característica específica de proteína de pico, medida nos pontos de tempo pós-primárias e pós-reforço. No momento pós-prime, mulheres não grávidas tiveram respostas de subclasse de IgG mais altas, funções de anticorpos mais altas, e maior ligação a FcR, em comparação com mulheres grávidas e lactantes. Neste ponto, mulheres grávidas e lactantes tinham respostas de anticorpos semelhantes.

Curiosamente, em amostras coletadas após a vacinação de reforço, as mulheres em lactação aumentaram sua resposta de anticorpos de forma mais eficaz, do que as mulheres grávidas, marcada por títulos de IgG mais elevados. Além disso, as mulheres em lactação, exibiram maior atividade das células natural killer (NK) do que as mulheres grávidas, com base na porcentagem de células CD107a +, um marcador de degranulação e na porcentagem de células da proteína inflamatória macrofágica (MIP) -1β +, uma quimiocina produzida por células NK ativadas. Isso sugere que mulheres que amamentam, respondem qualitativamente diferentes à segunda dose da vacina em comparação com mulheres grávidas. Depois de receber uma dose de vacina de reforço, a resposta da vacina em mulheres lactantes foi semelhante à das mulheres não grávidas, embora as mulheres lactantes tenham menor ligação ao FcR, em comparação com as não grávidas.

Esses perfis de ligação de FcR mais elevados em mulheres não grávidas e lactantes, foram associados a coordenação aprimorada nas respostas imunes humorais, em comparação com mulheres grávidas, as últimas mostrando coordenação mais esparsa na resposta imune humoral induzida pela vacina. No geral, esses dados apontam para deficiências na capacidade das mulheres grávidas de gerar anticorpos funcionais, mas não totais, com reforço em comparação com mulheres lactantes. Além disso, esses dados sugerem que mulheres grávidas e lactantes, apresentam potenciais alterações iniciais nas respostas imunológicas induzidas por vacina, que melhoram após uma vacina de reforço.

Os perfis de anticorpos diferem entre o soro materno e o sangue do cordão umbilical. Estudos anteriores focados na vacinação contra coqueluche, apontaram para a transferência seletiva e ativa de anticorpos altamente funcionais através da placenta, marcada pela transferência seletiva específica de anticorpos de ligação a FcγR3a. No entanto, estudos mais recentes de infecção por SARS-CoV-2 na gravidez, observaram transferência comprometida com infecção no terceiro trimestre, ligada à transferência de anticorpos reduzida (taxa de transferência < 1), mas mantendo um viés de seleção com base na ligação a FcγR3a.

Para começar a entender os perfis gerais de anticorpos que são transferidos de gestantes para bebês, foi traçado o perfil das respostas imunes humorais em 8 díades maternas: sangue do cordão umbilical. A mediana de dias desde o início até o parto nessas 8 mulheres foi de 37 dias. No geral, foram observados títulos mais elevados de anticorpos no sangue materno em comparação com o sangue do cordão umbilical.

Por outro lado, nenhuma perda de transferência de anticorpos ativadores de células NK foi observada para anticorpos específicos da hemaglutinina (HA) da gripe na mesma mãe: pares de cordões, sugerindo que a transferência reduzida de anticorpos específicos da proteína spike, pode não ser atribuível às mudanças induzidas pela vacina na atividade placentária. Em vez disso, a diminuição da transferência específica da proteína de pico, pode estar ligada ao tempo desde a vacinação, sugerindo que a vacinação próxima ao momento do nascimento, pode simplesmente não permitir a transferência eficaz da maioria das subpopulações de anticorpos funcionais.

Em seguida, objetivou-se determinar se a transferência da placenta foi estritamente governada por quantidades totais de anticorpos, ou com base nas características específicas da resposta imune humoral induzida pela vacina. Os perfis Fc no sangue materno e do cordão foram completamente distintos, com esperados títulos globais de anticorpos mais elevados no sangue materno, uma vez que a vacina só foi administrada nestas díades no terceiro trimestre. No entanto, apesar dos títulos mais baixos de anticorpos no cordão, a ligação de FcγR3a específica do domínio de ligação ao receptor, foi enriquecida no cordão. Assim, semelhante à peneira de transferência observada anteriormente, mesmo em baixas taxas de transferência de anticorpos, a placenta seleciona anticorpos induzidos por vacina funcionalmente aprimorados de ligação a FcγR3a.

A transferência ideal de anticorpos induzida por vacina para o leite materno requer reforço. Além da transferência placentária, a transferência de anticorpos pode continuar a ocorrer após o nascimento por meio do leite materno. A imunidade vacinal muda com o tempo em mulheres lactantes imunizadas, mas como isso influencia a transferência de anticorpos para o bebê, não é completamente compreendido. Coletivamente, esses dados enfatizam que, embora a mama claramente enriqueça a entrega de IgM e IgA ao leite materno, a vacinação parece aumentar o trânsito de IgG altamente funcional para o leite, que é provavelmente a chave para a imunidade antiviral contra patógenos virais.

As vacinações com a Moderna e a Pfizer induzem respostas diferenciais de anticorpos em mulheres grávidas e lactantes. Além disso, para compreender melhor a base funcional para essas diferenças, foi examinada a coordenação funcional da resposta imune humoral induzida por cada vacina nas três populações de mulheres. Observou-se que a vacinação da Moderna resultou em uma coordenação mais focada na resposta imune humoral, centrada em uma alta resposta de IgG1/IgG3 com ligação de FcR robusta e coordenação funcional. Por outro lado, as mulheres que receberam a Pfizer geraram uma resposta imune coordenada mais ampla, incluindo respostas de IgG2 e IgM, e a exclusão de fagocitose de monócitos (ADCP), sugerindo potencialmente um perfil de coordenação imunológica humoral geral mais difuso.

DISCUSSÃO

Ambas as vacinas contra a COVID-19 de mRNA aprovadas com AUE, têm se mostrado seguras e altamente imunogênicas em populações não grávidas, e dados emergentes sugerem que as vacinas são imunogênicas e similarmente reatogênicas, em mulheres grávidas e lactantes.

No entanto, a gravidez e a lactação representam estados imunológicos distintos, que foram previamente associados à redução da imunogenicidade. Se este estado imune único está associado à evolução de perfis imunes humorais distintos após a vacinação, permanece incompletamente compreendido.

Usando a sorologia de sistemas, observaram-se mudanças na magnitude, cinética e qualidade dos perfis funcionais dos anticorpos induzidos pela vacina. Além disso, encontraram-se diferenças no perfil geral de anticorpos entre as mulheres que receberam mRNA-1273 e BNT162b2. Essas descobertas apontam coletivamente para uma janela estendida de vulnerabilidade na gravidez e lactação após a vacinação, exigindo reforço oportuno para alcançar anticorpos maduros totalmente funcionais para proteger a gestante e sua prole.

A gravidez representa um equilíbrio imunológico delicado, que tem sido associado a vulnerabilidades aumentadas à infecção em mulheres grávidas, que apresentam infecção mais grave por influenza e por SARS-CoV-2. Essa vulnerabilidade tem sido associada à imunidade pró-inflamatória atenuada, em vez de bloqueada, com capacidade de resposta reduzida à vacinação. Além das medidas quantitativas das mudanças associadas à gravidez, pouco se sabe sobre as mudanças funcionais qualitativas na resposta humoral induzida pela vacina, durante a gravidez.

Aqui, observou-se um atraso na evolução da ligação de FcR e respostas de anticorpos funcionais em mulheres grávidas e lactantes, após a vacinação inicial contra um patógeno de novo. Por outro lado, observaram-se anticorpos funcionais mais elevados para a atividade das células NK e fagocitose de neutrófilos, em mulheres lactantes em comparação com mulheres grávidas e não grávidas, após o reforço. Esses dados apontam para perfis de resposta distintos em cada um desses estados imunológicos, levantando a possibilidade de que as vacinas podem conduzir a diferentes perfis funcionais de anticorpos, programados evolutivamente, para maximizar a proteção para a díade mãe-bebê naquele estado imunológico único.

Dada a baixa capacidade de resposta à vacinação após a primeira imunização, esses dados também destacam a importância crítica de se aderir ao reforço da vacinação nessa população, para otimizar a imunidade em mulheres grávidas e lactantes. Além disso, as mulheres grávidas neste estudo, foram imunizadas durante todos os trimestres da gravidez. Dadas as mudanças imunológicas que ocorrem durante o curso da gravidez, estudos adicionais devem ter como objetivo compreender como a cinética geral (pós-primer e pós-reforço), a qualidade e a magnitude da responsividade imunológica à vacinação, variam ao longo da gestação.

A vacinação durante a gravidez aumenta a proteção passiva transferida aos recém-nascidos, que estão sob risco aumentado de doença grave após infecção, devido ao seu sistema imunológico imaturo. Embora poucos recém-nascidos tenham sido infectados com SARS-CoV-2, aqueles que foram infectados, tiveram resultados mais graves do que crianças mais velhas. No caso de infecção natural, foi observada uma baixa transferência placentária de anticorpos em mulheres infectadas no terceiro trimestre, particularmente pronunciada em mães com feto masculino, mas essas taxas de transferência aumentam para uma taxa de transferência esperada acima de 1, em mulheres infectadas no início da gravidez.

Da mesma forma, as mulheres em no estudo que deram à luz foram todas imunizadas no terceiro trimestre, e tiveram taxas de transferência abaixo de um, provavelmente reflexo da proximidade da vacinação ao parto. De acordo com isso, um estudo anterior mostrou que a transferência de IgG específico para SARS-CoV-2 através da placenta, aumentou com o tempo desde a vacinação, e reflete os dados anteriores observados na infecção.

À medida que mais mulheres forem vacinadas no segundo trimestre e no início do parto, será importante determinar se as vacinas contra a COVID-19, que induzem respostas imunológicas a um patógeno nunca antes visto por seus sistemas imunológicos, podem exigir a administração ainda mais cedo na gravidez, do que vacinas que evocam respostas de memória para oferecer imunidade ideal ao recém-nascido. Além dos anticorpos transferidos através da placenta, os anticorpos transferidos através do leite materno, demonstraram desempenhar um papel na proteção contra infecções respiratórias durante a infância.

Curiosamente, os anticorpos do leite materno são altamente dependentes da segunda dose da vacina para aumentar a transferência de anticorpos funcionais de ligação ao FcR. Trabalhos anteriores mostraram que os anticorpos IgG no leite materno podem fornecer proteção contra infecções virais no início da vida. A definição do mecanismo que impulsiona a transferência de anticorpos IgG para o leite materno, pode estabelecer a base para o desenvolvimento de vacinas da próxima geração, capazes de fornecer proteção global para bebês após o nascimento.

Apesar da cinética retardada e das respostas funcionais de anticorpos em mulheres grávidas e não grávidas, mulheres grávidas e lactantes, geraram respostas imunes distintas quando foram vacinadas com a Moderna em comparação com a Pfizer. Esses perfis diferenciais foram acompanhados por uma resposta imune humoral coordenada mais restritiva em mulheres vacinadas com a Moderna, em comparação com mulheres que receberam a Pfizer. Se isso está relacionado a diferenças na dose, os portadores de lipídios ou a janela de dosagem (4 versus 3 semanas) permanece obscuro.

A semana extra antes do reforço pode fornecer o tempo necessário para a resposta imune humoral amadurecer, resultando em perfis de anticorpos mais funcionais. Se a vantagem funcional descrita aqui no perfil imunológico humoral gerado pela Moderna resulta em proteção clínica melhorada contra COVID-19 permanece para ser determinado. Criticamente, a dosagem ideal e os intervalos, podem variar entre as populações e devem ser baseados em dados empíricos, defendendo fortemente a importância da pesquisa em gravidez e lactação, para proteger esta população vulnerável que muitas vezes é negligenciada durante o desenvolvimento da vacina. Dadas as diferenças observadas na eficácia no mundo real entre as vacinas da Moderna e da Pfizer, demonstrando eficácia de 76% e 42% contra a variante de preocupação Delta, o impacto dos diferentes perfis Fc observados aqui, pode ajudar a explicar esta observação, e fornecer uma visão crítica sobre correlatos de imunidade para populações grávidas e não grávidas.

Existem várias limitações para este estudo. Em primeiro lugar, como essas amostras foram coletadas durante os primeiros meses após a AUE para ambas as vacinas, este estudo incluiu apenas profissionais de saúde de uma única cidade, evitando a capacidade de dissecar as diferenças na resposta à vacina em vários dados demográficos. Além disso, apenas as mulheres que foram vacinadas no terceiro trimestre deram à luz a tempo, para se estudar o sangue de seus cordões umbilicais, limitando a capacidade de entender as oportunidades de alavancar as diferenças de transferência entre as vacinas COVID-19 durante a gestação.

Outra limitação é que algumas das amostras de sangue materno não foram coletadas no momento do parto; assim, as diferenças observadas entre as amostras de sangue materno e do cordão umbilical podem ser influenciadas, em parte pelo tempo desde a vacinação. Além disso, embora tenha havido alguma variabilidade na amostragem pós-reforço entre os indivíduos, o tempo médio desde o reforço até a coleta, foi semelhante em mulheres grávidas, lactantes e não grávidas, oferecendo uma oportunidade de comparar os perfis entre os grupos. Esta diferença no momento da coleta de amostras após a vacinação de reforço pode ser responsável por algumas diferenças observadas entre as três populações nas vacinas. Um subconjunto da população foi coletado apenas nos momentos pós-prime ou pós-reforço, devido a preocupações com a frequência de visitas ao hospital entre algumas mulheres grávidas.

No entanto, estudos futuros capazes de amostrar um número maior de mulheres grávidas vacinadas durante os trimestres e após o nascimento, oferecerão uma oportunidade sem paralelo para dissecar a imunologia única da gravidez, e definir estratégias adicionais para desenvolver vacinas destinadas a alavancar especificamente a biologia única da gravidez em cada etapa e na lactação, com o objetivo de proteger totalmente as mulheres grávidas contra COVID-19 e outros patógenos respiratórios no futuro.

No geral, os dados demonstraram que, embora os títulos de anticorpos sejam semelhantes, mulheres grávidas e lactantes respondem à vacinação de maneiras qualitativa e cineticamente distintas, em comparação com mulheres não grávidas.

Embora este estudo tenha traçado o perfil de respostas em mulheres vacinadas posteriormente na gravidez, esses dados apontam para a importância de traçar o perfil das mulheres que receberam vacinas COVID-19 durante a gravidez, para começar a entender como plataformas, vacinas, populações e horários distintos, afetam a qualidade e a quantidade da imunidade induzido através da mãe: díade fetal.

Coletivamente, esses dados destacam a importância de definir a imunologia da gravidez, para desenvolver recomendações baseadas em evidências para recomendações de vacinas, e para ajudar a inspirar o desenvolvimento de vacinas e terapêuticas, que podem atuar de forma mais eficaz para esta população única onde as respostas imunológicas ideais são necessárias para proteger mãe e feto.

Superimunidade na COVID-19: um dos grandes quebra-cabeças da pandemia

Comentário publicado na Nature em 14/10/2021, onde pesquisadores de diferentes países comentam que pessoas que já se recuperaram de COVID-19 têm uma resposta imunológica mais forte após serem vacinadas, do que aquelas que foram vacinadas, mas nunca foram infectadas. Os cientistas estão tentando descobrir o porquê.

Cerca de um ano atrás, antes da Delta e outras variantes entrarem no léxico COVID-19, os virologistas Theodora Hatziioannou e Paul Bieniasz, ambos da Universidade Rockefeller em Nova York, decidiram fazer uma versão de uma proteína chave do SARS-CoV-2, com a capacidade de evitar todos os anticorpos bloqueadores de infecções que nosso corpo produz.

O objetivo era identificar as partes do pico, a proteína que o SARS-CoV-2 usa para infectar as células, que são direcionadas por esses anticorpos neutralizantes, para mapear uma parte importante do ataque do nosso corpo ao vírus. Assim, os pesquisadores potencialmente misturaram e combinaram mutações, identificadas em experimentos de laboratório e vírus circulantes, e testaram seus picos de Franken em vírus "pseudotípicos" inofensivos, incapazes de causar COVID-19. Em um estudo publicado em setembro na Nature, eles relataram que um mutante de pico contendo 20 alterações, era totalmente resistente a anticorpos neutralizantes feitos pela maioria das pessoas testadas, que haviam sido infectadas ou vacinadas, mas não para todos.

Aqueles que se recuperaram da COVID-19, meses antes de receberem suas vacinas, continham anticorpos capazes de neutralizar o pico mutante, que exibe muito mais resistência ao ataque imunológico do que qualquer variante natural conhecida. Os anticorpos dessas pessoas até bloquearam outros tipos de coronavírus. “É muito provável, que eles sejam eficazes contra qualquer variante futura que o SARS-CoV-2 lance contra eles”, diz Hatziioannou.

Enquanto o mundo está atento a novas variantes do coronavírus, a base de tal "superimunidade" tornou-se um dos grandes mistérios da pandemia. Os pesquisadores esperam que, ao mapear as diferenças entre a proteção imunológica que vem da infecção, em comparação com a da vacinação, eles possam traçar um caminho mais seguro para esse nível mais alto de proteção.

“Isso tem implicações nos reforços, e como nossas respostas imunológicas são preparadas para a próxima variante que surge”, diz Mehul Suthar, virologista da Emory University em Atlanta, Geórgia. "Estamos voando às cegas tentando descobrir essas coisas."

Imunidade híbrida

Não muito tempo depois que os países começaram a distribuir as vacinas, os pesquisadores começaram a notar propriedades únicas nas respostas às vacinas, de pessoas que haviam contraído e se recuperado da COVID-19. “Vimos que os anticorpos chegam a esses níveis astronômicos, que ultrapassam o que você obtém com duas doses de vacina sozinha”, diz Rishi Goel, um imunologista da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia, que faz parte de uma equipe que estuda a superimunidade, ou 'imunidade híbrida', como a maioria dos cientistas a chama.

Estudos iniciais de pessoas com imunidade híbrida, descobriram que seu soro, a porção do sangue contendo anticorpos, era muito mais capaz de neutralizar cepas evasivas do sistema imunológico, como a variante Beta identificada na África do Sul e outros coronavírus, em comparação com indivíduos vacinados que nunca tiveram imunidade prévia ao SARS-CoV-2. Não estava claro se isso era apenas devido aos altos níveis de anticorpos neutralizantes, ou a outras propriedades. Não há parâmetros definidos, porque ainda não existe um correlato de prevenção para a Covid-19.

Os estudos mais recentes sugerem, que a imunidade híbrida se deve, pelo menos em parte, a agentes imunológicos chamados células B de memória. A maior parte dos anticorpos produzidos após a infecção ou vacinação, vem de células de vida curta, chamadas plasmablastos, e os níveis de anticorpos caem quando essas células morrem inevitavelmente. Depois que os plasmablastos desaparecem, a principal fonte de anticorpos passa a ser exercida pelas muito mais raras células B de memória, que são desencadeadas por infecção ou vacinação.

Algumas dessas células de vida longa, produzem anticorpos de maior qualidade do que plasmablastos, diz Michel Nussenzweig, imunologista do Rockefeller. Isso ocorre porque eles evoluem em órgãos chamados de nódulos linfáticos, ganhando mutações que os ajudam a se ligarem mais firmemente à proteína do pico, ao longo do tempo. Quando as pessoas que se recuperaram de COVID-19, e são reexpostas à proteína do pico de SARS-CoV-2, essas células se multiplicam, e produzem mais desses anticorpos altamente potentes.

“Você cheira o antígeno, no caso da vacina de mRNA, e essas células simplesmente explodem”, diz Goel. Desse modo, uma primeira dose de vacina, em alguém que já foi previamente infectado, desempenha o mesmo trabalho que uma segunda dose em alguém que nunca teve COVID-19.

Anticorpos potentes

As diferenças entre as células B de memória, desencadeadas pela infecção, e aquelas desencadeadas pela vacinação, bem como os anticorpos que elas produzem, também podem estar na base das respostas aumentadas da imunidade híbrida. A infecção e a vacinação expõem a proteína spike ao sistema imunológico, de maneiras muito diferentes, diz Nussenzweig.

Em uma série de estudos, a equipe de Nussenzweig, que inclui Hatziioannou e Bieniasz, comparou as respostas de anticorpos de pessoas infectadas e vacinadas. Ambos levam ao estabelecimento de células B de memória, que produzem anticorpos que evoluíram para se tornarem mais potentes, mas os pesquisadores sugerem que isso ocorre em maior extensão, após a infecção.

A equipe isolou centenas de células B de memória, cada uma produzindo um anticorpo exclusivo, de pessoas em vários momentos após a infecção e a vacinação. A infecção natural, desencadeou anticorpos que continuaram a crescer em potência e amplitude, contra as variantes por um ano após a infecção, enquanto a maioria dos desencadeados pela vacinação, pareciam parar de mudar nas semanas após a segunda dose. As células B de memória que evoluíram após a infecção, também eram mais propensas do que as da vacinação, a produzir anticorpos que bloqueiam variantes que tentam evitar o sistema imunológico, como a Beta e a Delta.

Um estudo separado descobriu que, em comparação com a vacinação de mRNA, a infecção leva a um pool de anticorpos que reconhecem variantes de maneira mais uniforme, tendo como alvo diversas regiões do pico. Os pesquisadores também descobriram, que pessoas com imunidade híbrida, produziram níveis consistentemente mais altos de anticorpos, em comparação com pessoas vacinadas nunca infectadas, por até sete meses. Os níveis de anticorpos também foram mais estáveis ​​em pessoas com imunidade híbrida, relata a equipe liderada pelo imunologista Duane Wesemann da Harvard Medical School em Boston, Massachusetts.

'Não é surpreendente'

Muitos estudos de imunidade híbrida, não seguiram os receptores primários da vacina por tanto tempo, quanto aqueles que se recuperaram da COVID-19, e é possível que suas células B façam anticorpos que ganhem potência e amplitude com mais tempo, com doses adicionais de vacina, ou com ambos, dizem os pesquisadores. Pode levar meses para que um pool estável de células B de memória se estabeleça e amadureça.

“Não é surpreendente que as pessoas infectadas e vacinadas, estejam obtendo uma boa resposta”, diz Ali Ellebedy, imunologista de células B da Universidade de Washington em St. Louis, Missouri. “Estamos comparando alguém que começou a corrida há três a quatro meses atrás, com alguém que começou a corrida agora.”

Há algumas evidências de que, as pessoas que receberam as duas doses sem terem sido previamente infectadas, parecem estar se recuperando. A equipe de Ellebedy coletou amostras de linfonodos de indivíduos vacinados com mRNA, e encontrou sinais de que algumas de suas células B de memória desencadeadas pela vacinação, estavam ganhando mutações, até 12 semanas após a segunda dose, que lhes permitiu reconhecer diversos coronavírus, incluindo alguns que podem causar resfriados comuns, a chamada imunidade cruzada.

Goel, o imunologista da Universidade da Pensilvânia John Wherry e seus colegas, encontraram sinais de que seis meses após a vacinação, as células B de memória de indivíduos sem doença prévia, continuavam a crescer em número e desenvolveram maior capacidade de neutralizar variantes. Os níveis de anticorpos caíram após a vacinação, mas essas células devem começar a produzir anticorpos, se encontrarem o SARS-CoV-2 novamente. “A realidade é que você tem um pool de células B de memória de alta qualidade, que estão lá para protegê-lo caso você veja esse antígeno novamente”, diz Goel.

Benefícios do reforço

Uma terceira dose da vacina, pode permitir que as pessoas que não foram infectadas, obtenham os benefícios da imunidade híbrida, diz Matthieu Mahévas, imunologista do Instituto Necker para Crianças Doentes, em Paris. Sua equipe descobriu que algumas das células B de memória, de receptores de vacinas sem infecção prévia, podiam reconhecer as variantes Beta e Delta, dois meses após a vacinação. “Quando você aumenta esse pool, pode imaginar claramente que vai gerar anticorpos neutralizantes potentes contra novas variantes”, diz Mahévas.

Estender o intervalo entre as doses da vacina, também pode imitar aspectos da imunidade híbrida. Em 2021, em meio a escassos suprimentos de vacinas e um aumento nos casos, as autoridades da província canadense de Quebec, recomendaram um intervalo de 16 semanas entre a primeira e a segunda dose (já reduzido para 8 semanas).

Uma equipe co-liderada por Andrés Finzi, um virologista da Universidade de Montreal, Canadá, descobriu que as pessoas que receberam este regime, tinham níveis de anticorpos SARS-CoV-2 semelhantes aos de pessoas com imunidade híbrida. Esses anticorpos podem neutralizar uma faixa de variantes do SARS-CoV-2, bem como o vírus por trás da epidemia de SARS de 2002. “Somos capazes de levar as pessoas sem infecção prévia a quase o mesmo nível que anteriormente infectadas e vacinadas, que é nosso padrão ouro”, diz Finzi.

Compreender o mecanismo por trás da imunidade híbrida será a chave para modulá-la, dizem os cientistas. Os estudos mais recentes se concentram nas respostas de anticorpos feitas pelas células B, e é provável que as respostas das células T à vacinação e à infecção, se comportem de maneira diferente. A infecção natural também desencadeia respostas contra proteínas virais além do pico, o alvo da maioria das vacinas. Nussenzweig se pergunta se outros fatores exclusivos da infecção natural são cruciais. Durante a infecção, centenas de milhões de partículas virais povoam as vias respiratórias, encontrando células imunológicas que visitam regularmente os nódulos linfáticos próximos, onde as células B de memória amadurecem. As proteínas virais permanecem no intestino de algumas pessoas meses após a recuperação, e é possível que essa persistência ajude as células B a aprimorar suas respostas ao SARS-CoV-2.

Os pesquisadores dizem que também é importante determinar os efeitos da imunidade híbrida no mundo real. Um estudo do Qatar sugere, que as pessoas que tomam a vacina de mRNA da Pfizer /BioNTech após a infecção, têm menos probabilidade de teste positivo para COVID-19, do que os indivíduos sem histórico de infecção. A imunidade híbrida também pode ser responsável pela queda do número de casos na América do Sul, diz Gonzalo Bello Bentancor, virologista do Instituto Oswaldo Cruz no Rio de Janeiro, Brasil. Muitos países da América do Sul, tiveram taxas de infecção muito altas no início da pandemia, mas agora vacinaram uma grande proporção de suas populações. É possível que a imunidade híbrida seja melhor do que a imunidade da vacinação sozinha, no bloqueio da transmissão, diz Bello Bentancor.

À medida que as infecções emergentes causadas pela variante Delta se acumulam, pesquisadores, incluindo Nussenzweig, estão ansiosos para estudar a imunidade em pessoas que foram infectadas após suas vacinações, COVID-19, e não antes. A primeira exposição de um indivíduo ao vírus influenza, influencia suas respostas a exposições e vacinações subsequentes, um fenômeno denominado pecado antigênico original, e os pesquisadores querem saber se isso ocorre com o SARS-CoV-2. Refere-se à propensão do sistema imunológico do corpo a utilizar preferencialmente a memória imunológica com base em uma infecção anterior, quando uma segunda versão ligeiramente diferente daquele patógeno estranho é encontrada.

Os que estudam a imunidade híbrida enfatizam que, sejam quais forem os benefícios potenciais, os riscos de uma infecção por SARS-CoV-2, significam que ela deve ser evitada. “Não estamos convidando ninguém para ser infectado e depois vacinado para ter uma boa resposta”, diz Finzi. "Porque alguns deles não vão sobreviver."

https://www.nature.com/articles/d41586-021-02795-x

Covid-19 e gripe: o que os números nos dizem sobre morbidade e mortalidade

Editorial publicado na British Medical Journal em 14/10/2021, em que pesquisadores britânicos comentam que muita confusão foi vista na mídia do Reino Unido sobre os efeitos da mortalidade da gripe e da Covid-19.

Aqui se separa a ficção da realidade.

Dados do Office for National Statistics mostram, que na Inglaterra e no País de Gales, o número de mortes por gripe foi 1598 em 2018 e 1223 em 2019. Isso está bem abaixo das mortes anuais por Covid-19, que na taxa atual de cerca de 800 mortes por semana na Inglaterra e no País de Gales, equivale a mais de 40.000 por ano.

Discordâncias surgiram nas redes sociais, porque alguns comentaristas citaram números muito mais altos para mortes anuais por gripe. A razão para a discrepância, conforme destacado pelo pesquisador de sistemas de saúde Dan Goyal, é que as mortes por gripe e pneumonia, são frequentemente relatadas juntas, incluindo pelo próprio ONS. Quando as mortes por pneumonia são incluídas com a gripe, o número seria de 29.516 em 2018 e 26.398 em 2019. Isso está obviamente mais próximo dos números de mortes por Covid-19, embora ainda menos, de acordo com as tendências atuais.

Os dados de mortalidade da Covid-19 também têm sido objeto de debate. Durante a pandemia, alguns conjuntos de dados, incluindo o Public Health England, incluíram todas as mortes por qualquer causa no prazo de 28 dias, após um teste de Covid-19 positivo. Alguns céticos argumentaram que essa abordagem superestimou o número de pessoas que morreram de Covid-19. Mas, como o colunista do BMJ David Oliver, e o especialista em estatística David Spiegelhalter apontaram, essa abordagem provavelmente subestimou o número real de mortes de Covid-19, por causa de uma ausência inicial de testes na primavera de 2020, e porque as pessoas que sobreviveram mais de 28 dias antes de morrer de Covid-19, não foram incluídas. Os dados do ONS, considerados os mais precisos, baseiam-se nos casos em que a Covid 19 é mencionada nas certidões de óbito. Como Spiegelhalter destacou, 90% dos atestados de óbito em que a Covid-19 é registrada, a identificam como a principal causa básica de morte.

O que é mais perigoso, a gripe ou a Covid-19?

Uma pesquisa publicada no The BMJ em dezembro passado, que foi baseada em uma análise de dados do Departamento de Assuntos de Veteranos dos Estados Unidos, em mais de 3600 pacientes internados com Covid-19, descobriu que, quando comparado com a gripe sazonal, a Covid-19 estava associado a um aumento risco de disfunção orgânica extrapulmonar, morte e aumento do uso de recursos de saúde, como um risco cinco vezes maior de admissão em terapia intensiva, e estadias mais longas no hospital. As mortes por Covid-19 foram mais pronunciadas em pessoas com mais de 75 anos com doença renal crônica ou demência e em pessoas negras com obesidade, diabetes ou doença renal crônica.

Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças estimaram, que nos EUA houve 1,8 mortes por gripe por 100.000 habitantes entre 1999 e 2019. A taxa de mortalidade estimada pela Covid-19 foi de 217,54 por 100.000 nos EUA e 206,73 por 100.000 no Reino Unido. O número global para a taxa de mortalidade pela Covid-19 é estimado em 279 por 100.000 habitantes.

No Reino Unido, a Health Foundation articulou a diferença de impacto entre gripe e Covid-19 em termos de anos de vida. “Em um ano de gripe forte, em média, cerca de 30.000 pessoas no Reino Unido morrem de gripe e pneumonia, com uma perda de cerca de 250.000 anos de vida. Este é um sexto dos anos de vida perdidos para Covid-19”, que é de 1.500.000 anos de vida observou.

Contrair gripe com Covid-19 “duplica o risco de morte”?

Essa estatística foi citada por Jenny Harries, chefe-executiva da UK Health Security Agency, em uma entrevista recente. A alegação é apoiada por uma pesquisa da Public Health England, publicada em agosto de 2021 em que o International Journal of Epidemiology, descobriu que os pacientes com SARS-CoV-2 e coinfecção com vírus influenza, tinham cerca de duas vezes mais probabilidade de morrer (odds ratio 2,27) do que pessoas com SARS-CoV-2 sozinho.

Quais são as taxas de absorção da vacina no Reino Unido?

No inverno passado (2020-21), 80,9% das pessoas com mais de 65 anos na Inglaterra, foram vacinadas contra a gripe, contra 72,4% no ano anterior, o que significa que, pela primeira vez desde 2005-06, a Inglaterra atingiu a meta de 75% estabelecida pelo Organização Mundial da Saúde. O aumento na aceitação ocorreu depois que o governo expandiu seu programa de vacinação contra a gripe do NHS, para pacientes com idades entre 50-64 anos, que não estavam em um grupo de risco clínico durante a pandemia da Covid-19. A adesão também aumentou entre menores de 65 anos em risco (de 44,9% para 53%) e crianças de 2 a 3 anos (de 43,8% para 56,7%), mas caiu entre as mulheres grávidas (de 43,7% para 43,6%). A absorção na nova coorte de pessoas com idade entre 50-64 anos, e não em um grupo de risco clínico foi de 35,2%.

Este ano, o programa de gripe da Inglaterra, tem como objetivo alcançar 85% de adesão entre os maiores de 65 anos, e 75% entre os elegíveis com menos de 65 anos, com o governo enfatizando a importância da dupla proteção contra a gripe e a Covid-19, enquanto os dois vírus circulam. O NHS expandiu o programa de vacinação da gripe para mais cinco milhões de pessoas, incluindo crianças do ensino médio até o 11º ano, em meio a advertências de que poderia haver um aumento de 50% nos casos de gripe este ano, e estoque adicional está sendo disponibilizado a partir do início de novembro.

O vice-chefe médico Jonathan Van-Tam disse: “Poucas pessoas pegaram gripe no ano passado, por causa das restrições impostas pela Ccovid-19, então não há tanta imunidade natural em nossas comunidades como de costume. Veremos a gripe circular neste inverno; pode ser um número mais alto do que o normal, o que o torna um problema significativo de saúde pública.”

Em termos de vacinação contra a Covid-19, 85,6% dos maiores de 12 anos no Reino Unido receberam sua primeira dose, e 78,6% receberam ambas as doses. Noventa por cento das pessoas com 65 anos ou mais, receberam ambas as doses. Mas a absorção é menor entre os adultos mais jovens. Por exemplo, apenas 17% dos 16-17 anos, 55% dos 18-24 anos, 56% dos 25-29 anos e 60% dos 30-34 ano,s estão totalmente vacinados. E apenas 12,1% das crianças de 12 a 15 anos, até agora receberam a primeira dose.

É recomendado tomar as duas vacinas juntas?

Os resultados do estudo ComFluCOV mostraram, que administrar uma vacina contra a gripe ao mesmo tempo que uma segunda dose de uma vacina Covid-19, é seguro. A orientação do Comitê Conjunto de Vacinação e Imunização do Reino Unido diz, que as vacinas podem ser oferecidas juntas, onde for operacionalmente possível, mas informa que o programa de vacina de reforço da Covid-19, não deve interromper ou atrasar a implantação do programa anual de vacinação contra a gripe. Ele aconselha práticas gerais para oferecer as vacinas da Covid-19 e da gripe, assim que os pacientes forem elegíveis, em vez de atrasar para aguarde a entrega de uma das vacinas, para administrar as duas ao mesmo tempo. Não há evidências de que tomar duas injeções no mesmo braço, os torne menos eficazes, mas muitas pessoas, tendo os dois juntos, estão escolhendo braços diferentes para reduzir a dor.

Como estão as taxas de Covid-19 no Reino Unido agora?

O Reino Unido tem atualmente a maior incidência de Covid-19 na Europa Ocidental. Em 13 de outubro, registrou 42 776 novos casos, muito mais do que os 1120 na França, 1277 na Espanha, 1561 na Itália e 4872 na Alemanha. No entanto, apesar das altas taxas de casos, o governo do Reino Unido parece estar decidido a seguir uma política de “apenas vacinas”, e não está mostrando nenhuma inclinação para rever sua decisão de remover, em julho, a grande maioria das medidas de proteção, incluindo coberturas faciais obrigatórias e distanciamento social.

Na verdade, está falando sobre a remoção de mais restrições, incluindo medidas de controle de infecção em práticas gerais, e continua a encorajar mais pessoas a voltarem aos seus escritórios para trabalhar. Muitos especialistas médicos estão preocupados com a postura do governo, enquanto o país caminha para o inverno. No Guardian da semana passada, Christina Pagel, diretora da Unidade de Pesquisa Operacional Clínica da University College London, e Martin McKee, professor de saúde pública europeia na London School of Hygiene and Tropical Medicine, escreveram conjuntamente: “A Inglaterra, não pela primeira vez, é o estranho na Europa. ”

https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2514