A dengue está quebrando recordes nas Américas, mas o que está por trás do aumento de casos?
Comentário publicado na Nature em 27/07/2023, em que pesquisadores de diferentes países afirmam que o aumento da temperatura global contribui para temporadas de dengue mais longas, e isso pode levar à expansão geográfica da doença.
Mais de três milhões de casos de dengue foram relatados nas Américas até agora este ano. Isso significa que 2023 já tem a segunda maior incidência anual da doença desde 1980, quando a Organização Pan-Americana da Saúde, começou a coletar dados sobre o número de casos.
“Observamos um aumento de casos além do esperado para este período”, diz Cláudia Codeço, epidemiologista da Fundação Oswaldo Cruz, instituição de biociências e saúde pública do Rio de Janeiro, Brasil. Se o recorde de 3,2 milhões de casos relatados em 2019, será quebrado em 2023, depende de como a doença se espalha na América Central e do Norte, porque a maioria dos pesquisadores acredita, que o pico da temporada de dengue na América do Sul já passou.
A dengue é causada por quatro vírus intimamente relacionados, ou sorotipos, o que dificulta a identificação da causa exata do surto. “Existe uma interação entre esses sorotipos, com a imunidade contra um interferindo nos outros. Quando juntamos isso tudo, pode levar a dinâmicas imprevisíveis”, diz Codeço.
Mas o aumento das temperaturas e as mudanças nos padrões de chuva podem ajudar a explicar a tendência, dizem os pesquisadores. O principal vetor da dengue, o mosquito Aedes aegypti, se desenvolve em temperaturas em torno de 30°C e em condições úmidas, que se tornaram mais frequentes nos últimos anos, devido ao calor recorde e aos eventos climáticos extremos.
Não há tratamento específico para a doença, que pode causar febre, dor de cabeça e cansaço. Casos graves podem ser fatais: mais de 1.300 pessoas morreram de dengue nas Américas até agora este ano.
Expansão de alcance
A dengue está se espalhando para regiões antes proibidas para o A. aegypti. No Brasil, que registrou quase 2,4 milhões de casos este ano, a doença está se expandindo para os estados do sul, que antes eram muito frios para o mosquito. Nos últimos 5 anos, 481 municípios brasileiros registraram transmissão local sustentada de dengue pela primeira vez, de acordo com uma análise de Codeço e seus colegas. E a Cidade do México, a 2.240 metros de altitude, registrou sua primeira invasão do A. aegypti em 2015. “Se você ler livros sobre a biologia do Aedes aegypti, eles dizem que o mosquito não se reproduz em altitudes acima de 1.200 metros”, diz José Ramos-Castañeda, virologista do Instituto Nacional Mexicano de Saúde Pública em Cuernavaca. “Nesse aspecto, o aquecimento global está afetando a distribuição do vetor e, portanto, a possível distribuição de casos.”
Pesquisadores da Universidade de Michigan em Ann Arbor investigaram, como o aumento das temperaturas em partes do Brasil, pode afetar o potencial epidêmico da dengue, a chance de se espalhar entre as pessoas, no final da década de 2040. “O que descobrimos foi que, independentemente do cenário específico de mudança climática, o potencial epidêmico era maior do que hoje”, diz o epidemiologista computacional Andrew Brouwer, um dos autores do estudo. “Na maioria dos locais, vimos um aumento de 10 a 20% no potencial epidêmico”, diz ele.
O fenômeno não se restringe à América do Sul. “Tanto no Hemisfério Sul quanto no Norte, as regiões onde o vetor e o patógeno podem ser sustentados, vão aumentar”, diz Brouwer. Na parte continental dos Estados Unidos, a transmissão local da dengue já foi registrada na Flórida, Texas e Arizona.
Temporadas mais longas
A dengue é tipicamente sazonal, o número de casos tende a aumentar no verão ou na estação chuvosa, e diminuir no inverno ou na estação seca. Mas o aumento da temperatura global significa que as temporadas de dengue podem ficar mais longas. Na projeção de Brouwer e seus colegas, “descobrimos que as temporadas de transmissão geralmente aumentam cerca de um mês em cada final”, diz Brouwer.
No curto prazo, o evento climático El Niño, que deve trazer inundações, secas e temperaturas recordes, pode ter consequências para a dengue. No final de junho, o diretor-geral da Organização Mundial da Saúde, Tedros Adhanom Ghebreyesus, alertou que o fenômeno “poderia aumentar a transmissão da dengue e de outros chamados arbovírus, como zika e chikungunya”.
O El Niño provavelmente terá o maior impacto na incidência de dengue na América Central e em partes da América do Norte, regiões que agora estão passando pela estação chuvosa.
Várias estratégias têm sido utilizadas para controlar a transmissão da dengue. Eles incluem o uso de armadilhas ou inseticidas para matar o mosquito hospedeiro, e a eliminação de recipientes abertos com água estagnada, onde os insetos podem se reproduzir. Há também esforços para desenvolver mosquitos modificados que não possam transmitir a doença.
Todas essas abordagens podem ajudar, diz Ramos-Castañeda, mas “o que realmente pode afetar a transmissão é a imunidade da população”. Duas vacinas contra a dengue foram aprovadas pelas autoridades em alguns locais desde 2015, mas não foram amplamente adotadas devido a problemas de eficácia, questões de segurança e preços altos.
Transformando o diagnóstico da tuberculose pulmonar
Artigo publicado na Nature Microbiology em 01/05/2023, onde uma pesquisadora americana afirma que o diagnóstico é o aspecto mais fraco do elo para o tratamento e controle da tuberculose pulmonar (TB). Descrevem-se 7 transições críticas, que podem fechar a enorme lacuna de diagnóstico de TB, e permitir que os programas de TB em todo o mundo, se recuperem dos reveses causados na pandemia da Covid-19.
Introdução
A tuberculose pulmonar (TB) foi a principal causa de morte infecciosa da humanidade, até o surgimento do SARS-CoV-2. Em 2021, a tuberculose matou cerca de 1,6 milhão de pessoas, com a maioria das mortes ocorrendo em países de baixa e média renda. Se detectada precocemente, rastreada quanto à resistência aos medicamentos, e totalmente tratada com regimes de curta duração apropriados, a TB pode ser curada. Mas, globalmente, o diagnóstico é o elo mais fraco na cascata da TB ou na continuidade dos cuidados, com apenas uma em cada duas pessoas com TB sensível a medicamentos, concluindo todas as etapas da cascata dos cuidados.
Antes da pandemia da COVID-19, cerca de 10 milhões de pessoas adoeceram com tuberculose pulmonar em 2019. Dessas, 7,1 milhões de pessoas foram diagnosticadas e notificadas, deixando uma lacuna de diagnóstico de 2,9 milhões. A pandemia teve um efeito devastador nos serviços de TB, com a lacuna de diagnóstico aumentando para 4,2 milhões. Em 2021, dos estimados 10,6 milhões de pessoas que desenvolveram TB, apenas 6,4 milhões de pessoas foram diagnosticadas e notificadas aos programas nacionais de TB em todo o mundo. Além disso, pela primeira vez em mais de uma década, aumentaram tanto a incidência estimada de TB, quanto a mortalidade por TB. Uma redução na detecção de casos de TB, aumento da transmissão e agravamento da pobreza, são as prováveis explicações.
Embora regimes de medicamentos mais curtos, estejam agora disponíveis para tratar todas as formas de TB, nenhum desses regimes provavelmente realizará seu potencial impacto na saúde pública, até que o diagnóstico de TB seja melhorado. Simplificando, se não conseguirmos encontrar a tuberculose, não podemos tratar a tuberculose. E se não podemos tratar a tuberculose, não podemos acabar com a tuberculose.
Neste artigo, identificam-se sete transições cruciais, que se entende serem necessárias para transformar a forma como se diagnostica a TB. Acredita-se que o momento é uma oportunidade para agir sobre as oportunidades criadas pela pandemia da COVID-19, e convocar a comunidade global de TB para fazer essas transições com urgência.
1- Um teste molecular deve substituir a baciloscopia
Durante décadas, os programas de TB contaram com a baciloscopia de escarro, como teste de primeira linha. A microscopia tem muitas limitações, incluindo baixa sensibilidade e incapacidade de detectar resistência a medicamentos. A microscopia tem desempenho inferior em pessoas co-infectadas com tuberculose e vírus da imunodeficiência humana (HIV), em crianças e em pessoas com doença extrapulmonar. A microscopia requer sistemas complexos de garantia de qualidade, para manter o desempenho. Além disso, o sucesso da microscopia depende do operador e depende de amostras de alta qualidade.
Em contraste com a baciloscopia de escarro, o teste molecular é mais preciso, pode reduzir atrasos no diagnóstico, e pode detectar resistência a medicamentos. Testes moleculares rápidos e descentralizados, combinados com suporte de implementação para lidar com as barreiras à entrega, resultam em cerca de 50% mais pacientes recebendo um diagnóstico, com apenas um aumento modesto nos custos por teste.
Embora a Organização Mundial da Saúde (OMS), recomende o diagnóstico molecular como a opção de teste preferencial na linha de frente, apenas 38% de todos os casos notificados em 2021, foram testados com um diagnóstico molecular rápido recomendado, pela OMS no diagnóstico inicial. Além disso, apenas 63% de todos os casos de TB notificados, foram confirmados bacteriologicamente por algum método. Deste grupo de pessoas com tuberculose confirmada bacteriologicamente, apenas 70% foram testados para resistência à rifampicina.
É crucial eliminar gradualmente a baciloscopia de escarro, e substituí-la por diagnósticos moleculares aprovados pela OMS, como diagnóstico inicial. Isso não apenas aumentaria a sensibilidade do diagnóstico de TB, mas também ampliaria o acesso aos testes de resistência a medicamentos, e reduziria o risco de amplificação de cepas de TB resistentes a medicamentos. Com regimes eficazes, seguros, totalmente orais de seis meses, agora disponíveis para TB resistente à rifampicina, ninguém deve sofrer ou morrer de TB resistente a medicamentos, não diagnosticada previamente.
Como os países podem mudar da microscopia para o diagnóstico molecular? Durante a pandemia de COVID-19, os países expandiram a capacidade de testes moleculares (PCR) a níveis sem precedentes. Esta infra-estrutura deve agora ser reaproveitada, para diagnosticar a tuberculose e outras doenças infecciosas.
Em 2023, a OMS lançou um Padrão da OMS: Roteiro de Acesso Universal ao Diagnóstico de TB, que recomendava que “em todas as instalações em todos os distritos, o algoritmo de diagnóstico de TB requer o uso de um diagnóstico recomendado pela OMS, como teste diagnóstico inicial para todos os pacientes com presumível TB, incluindo pessoas vivendo com HIV, crianças e indivíduos com TB extrapulmonar”. Para ajudar os países a cumprir esse padrão, o roteiro da OMS oferece facilitadores, soluções e parâmetros de referência, que podem ser usados para avaliar o progresso.
2- Um teste simples no ponto de atendimento (TPA) descentralizado, deve complementar o teste
centralizado baseado em laboratório
A pesquisa mostrou, que as pessoas com TB, percorrem longos caminhos de busca de cuidados com várias visitas aos profissionais de saúde, antes que o diagnóstico seja feito. Estudos de pacientes não identificados (pacientes padronizados) em vários países relataram, que os prestadores de cuidados primários relutam em solicitar testes microbiológicos, durante as consultas iniciais.
Na ausência de testes simples no ponto de atendimento (TPA), os prestadores de cuidados primários preferem tratar empiricamente as pessoas com antibióticos de amplo espectro e outras terapias não específicas, que estão mais facilmente disponíveis, e que ajudam a oferecer alívio imediato dos sintomas. Os testes TPA descentralizados, permitiriam que o diagnóstico e, portanto, as decisões de tratamento, fossem feitas na primeira consulta do paciente.
Atualmente, os testes centralizados, resultam em longos tempos de resposta, e perdas de acompanhamento durante a cascata de atendimento. No entanto, as vantagens que o teste centralizado traz em termos de infraestrutura existente, custo e alto rendimento, significa que esses testes provavelmente serão necessários para expandir os testes de resistência a medicamentos, e os esforços sistemáticos de triagem.
O teste centralizado também pode ser útil em áreas urbanas com grandes volumes de teste, onde o tempo de resposta pode ser minimizado. Dado o valor complementar do TPA e do teste centralizado, os países precisarão contar com uma combinação de soluções de teste, para expandir o alcance dos serviços de teste e o acesso dos pacientes.
Como os países podem introduzir testes TPA descentralizados? A pandemia de COVID-19 resultou em inovações substanciais em plataformas moleculares miniaturizadas, simplificadas e de baixa manutenção, que podem ser descentralizadas e usadas em clínicas ou residências de saúde primária, como por exemplo, nos autotestes moleculares de uso único e descartáveis, feitos para SARS-CoV-2 e para a influenza. Esforços estão em andamento para avaliar essas tecnologias TPA para TB, especialmente em combinação com amostras não escarro, que podem ser mais convenientes para pacientes e provedores, conforme descrito posteriormente.
3- Um teste multidoença deve substituir o teste de doença única
Mesmo quando os países fortalecem a preparação para pandemias, eles devem se concentrar em alcançar o Objetivo de Desenvolvimento Sustentável de cobertura universal de saúde até 2030. A cobertura universal de saúde exige, que os países invistam em um pacote de serviços essenciais, incluindo diagnósticos, em todos os níveis do sistema de saúde. Isso exigirá um repensar da estratégia usual de testes separados, para doenças separadas, e programas de teste isolados.
O teste de doença única tem limitações, porque as pessoas apresentam sintomas e síndromes, não doenças. Excluir uma doença, não permite o tratamento de um paciente com uma doença diferente. Além disso, a multimorbidade é comum. O teste multi-doença oferece uma solução para este problema.
Como o teste molecular pode detectar várias doenças infecciosas, a implementação do teste molecular pode permitir que uma ampla gama de testes seja realizada em conjunto, por exemplo, TB, carga viral do HIV, SARS-CoV-2, infecções sexualmente transmissíveis, vírus sincicial respiratório, influenza e vírus do papiloma humano, para citar alguns. De fato, os relatórios destacaram o valor da integração de testes de TB e HIV e testes de TB e SARS-CoV-2.
A fim de apoiar os países na transição para testes multidoenças, a OMS desenvolveu uma lista de diagnósticos essenciais, e incentivou os países a desenvolverem suas próprias listas nacionais de diagnósticos essenciais, que poderiam informar os pacotes de benefícios da cobertura universal de saúde. A Índia e a Nigéria já desenvolveram listas nacionais de diagnósticos essenciais, e os testes multidoenças oferecem aos profissionais de saúde e formuladores de políticas nesses países, uma maneira de fornecer o pacote de testes essenciais.
Alguns países estão investindo na otimização da rede de diagnóstico como forma de consolidar, integrar e otimizar os serviços laboratoriais nas áreas de doenças, e em todo o sistema de saúde. Organizações como a OMS, a Unitaid e o Fundo Global, promoveram testes multidoenças, como forma de expandir o acesso a testes e otimizar recursos.
4- Amostras simples devem complementar ou substituir amostras de escarro
A importância crucial de amostras simples e fáceis de coletar para testes expandidos e detecção de casos, foi evidenciada pela pandemia de COVID-19. Quando os swabs nasofaríngeos, que exigiam profissionais de saúde qualificados para serem coletados, foram expandidos para incluir também swabs nasais anteriores, saliva, e especialmente, para a auto coleta, a cobertura do teste de COVID-19, aumentou enormemente.
Quando as amostras são fáceis de obter, é mais provável que os provedores solicitem mais testes de diagnóstico. Conforme discutido anteriormente, os prestadores de cuidados primários, tratam empiricamente as pessoas com sintomas clássicos de TB, em vez de solicitarem testes microbiológicos de escarro. Para mudar esse comportamento, os profissionais de saúde e os pacientes, devem ter opções de testes mais convenientes.
Mesmo quando um teste é solicitado, uma fração considerável de pessoas com suspeita de TB, não consegue produzir escarro. A coleta de escarro é especialmente difícil em crianças pequenas, e pessoas vivendo com HIV. Assim, o teste de TB deve ir além do escarro, para amostras não escarro mais fáceis de coletar, incluindo esfregaços de língua, urina ou bioaerossóis.
A imagem, é claro, não requer escarro ou qualquer amostra. Radiografias digitais de tórax, combinadas com software baseado em inteligência artificial para interpretação, são atualmente opções endossadas pela OMS. No entanto, os custos de hardware de raios X permanecem altos, impedindo a ampla adoção de radiografias digitais de tórax, no nível de atenção primária. O desenvolvimento de sistemas de raios-X digitais, acessíveis e portáteis, pode ser extremamente impactante. Registros de tosse e sons pulmonares estão sendo explorados, como biomarcadores digitais para triagem de TB. Estudos de validação estão em andamento, para provar se tais marcadores podem ser transformados em um teste clínico de TB.
Amostras fáceis de coletar permitiriam testes de TB fora das clínicas tradicionais da doença, como as de cuidados primários e ambientes comunitários, onde a maioria das pessoas procura atendimento. Testes não baseados em escarro, também podem ajudar a detectar doença subclínica, que é definida como doença confirmada microbiologicamente, em indivíduos que não relatam sintomas. Amostras que não são de escarro, como swabs orais e na urina, podem ser mais passíveis de processamento de amostras mais simples, com menos etapas e sem equipamento adicional, contornando as complexidades e os custos do processamento de escarro, para entrada em ensaios moleculares. O processamento mais fácil de amostras foi uma das principais razões pelas quais os testes de SARS-CoV-2 puderam ser ampliados. Certamente, o uso de espécimes, sem necessidades de processamento de amostras mais complexos, poderia reduzir o custo dos ensaios moleculares.
Como os países podem fazer essa transição para amostras sem escarro? A responsabilidade recai sobre os desenvolvedores de produtos, para trazer ensaios de baixo custo e não baseados em escarro, para testes de validação. Felizmente, isso já está acontecendo e pode ser acelerado por financiadores e parcerias de desenvolvimento de produtos.
Entre as amostras que não são de escarro, os swabs de língua parecem ser os mais promissores, mas ainda não há evidências disponíveis, para apoiar as orientações da OMS. Ensaios de validação coordenados e multicêntricos são necessários com urgência, para gerar evidências para o desenvolvimento de políticas públicas. São essenciais para o sucesso do programa, ter a coleta de outras amostras, incluindo testes de antígeno de urina de alta sensibilidade, mais protocolo de tosse habilitada por inteligência artificial, algoritmos de som pulmonar, amostragem de bioaerossol, além de pesquisa e desenvolvimento contínuos, com apoio financeiro.
Enquanto espera pela orientação da OMS, os países podem começar a planejar amostras mais simples e testes descentralizados. Quando os testes sem escarro estiverem disponíveis, os países estarão preparados para realocar fundos para diversas estratégias de testes, que substituam os algoritmos de diagnóstico existentes por melhores alternativas.
5- Uma busca ativa de casos deve complementar a busca passiva de casos, baseada em unidades de
saúde
Atualmente, o teste de tuberculose depende principalmente da busca passiva de casos entre pessoas sintomáticas, que procuram atendimento em unidades de saúde. Essa abordagem deixa de lado uma proporção considerável de pessoas sintomáticas, que não procuram atendimento, e aquelas com sintomas atípicos. Pesquisas de prevalência global relatam, que metade dos casos de tuberculose com escarro positivo, são pacientes assintomáticos. A TB subclínica é mal caracterizada, mas pode ser responsável por uma proporção significativa da transmissão da doença. A fim de detectar a TB sintomática não diagnosticada, e visando ainda a TB subclínica, são necessárias abordagens de busca ativa de casos.
Como os países podem fazer essa transição? A OMS divulgou orientações sobre triagem sistemática15 e, embora essas diretrizes sejam caras e difíceis de implementar em países de baixa e média renda, há esforços ocultos para identificar novas modalidades de busca ativa de casos. Por exemplo, ensaios relataram resultados promissores para busca intensificada de casos em unidades de saúde e estratégias de triagem em toda a comunidade15. O que está menos claro é qual desses métodos de triagem é o mais econômico. Durante a pandemia de COVID-19, os países adotaram muitas abordagens para permitir testes mais próximos de onde as pessoas vivem e trabalham5. Precisamos explorar abordagens semelhantes para a tuberculose e alcançar pessoas nos setores de saúde público e privado.
6- As políticas de saúde pública devem levar em conta o rendimento do diagnóstico populacional,
além da precisão do teste
Grande parte da base de evidências para a política de diagnóstico de TB está focada na precisão do teste, ou seja, na sua sensibilidade e especificidade. Embora a precisão seja crítica, a cobertura populacional e o rendimento também são importantes, especialmente quando as metas de saúde pública são consideradas. Testar mais pacientes, especialmente em um estágio inicial da doença, provavelmente produzirá mais casos, mesmo que um teste seja apenas moderadamente sensível.
Para contextualizar, embora os testes rápidos de sífilis sejam menos sensíveis do que os testes laboratoriais convencionais, eles permitiram que os programas de saúde materna, aumentassem maciçamente a cobertura populacional de testes, e o tratamento de sífilis em gestantes e recém-nascidos. Da mesma forma, embora os testes de antígeno da COVID-19 sejam menos sensíveis do que os testes moleculares, os testes rápidos capacitaram os cidadãos a se testarem em uma escala sem precedentes. Em suma, um teste menos sensível pode ser muito útil, se puder atingir uma população muito maior.
Como essa transição pode acontecer? Grupos de desenvolvimento de diretrizes devem considerar evidências de rendimento populacional e impacto na saúde pública, além da precisão do teste. Ensaios pragmáticos e ciência de implementação são necessários, para medir o rendimento da população, uma vez que a precisão seja estabelecida. Os países precisam equilibrar o imperativo da saúde pública para a localização de casos, com o imperativo clínico da precisão diagnóstica. Quando a suspeita clínica permanece alta, métodos diagnósticos mais sensíveis ou tratamento empírico, devem permanecer como opções secundárias de teste.
7- Testes acessíveis devem substituir os testes caros
A pandemia da COVID-19 demonstrou, que os países que tinham capacidade de fabricação de vacinas, acabaram com maior cobertura vacinal. A fabricação diversificada é considerada crucial para a preparação e resposta à pandemia. A fabricação diversificada também é relevante para o diagnóstico. Apenas 35% dos testes de COVID-19 em todo o mundo, foram usados em países de média e baixa renda. A falta de capacidade de fabricação e regulamentação nesses países, foi um problema, mas o principal problema foi que o fornecimento de testes e reagentes, foi desviado para o pagador mais alto.
Apesar de mais de uma década de uso e bilhões de dólares em investimentos públicos e filantrópicos, produtos como o Xpert MTB/RIF (GeneXpert), continuam superfaturados e difíceis de acessar e manter em países de baixa e média renda. Opções mais acessíveis em volumes maiores são necessárias, e o aumento da concorrência é essencial para chegar lá.
Como os testes podem se tornar mais acessíveis? A transferência de tecnologia e a diversificação na fabricação de diagnósticos, podem tornar os países de baixa e média renda, menos dependentes de doações e aumentar a autossuficiência. Existem várias plataformas de diagnóstico de origem asiática promissoras, com dois produtos indianos incluídos nas diretrizes da OMS.
A fabricação diversificada poderia ajudar a superar os monopólios e a transição de produtos de alto custo e baixo volume, fabricados em países de alta renda, para produtos mais acessíveis, de menor custo e maior volume, fabricados em países de baixa e média renda. Essa transição com medicamentos genéricos anti-tuberculose e antirretrovirais, tornou os tratamentos acessíveis, e agora é necessário para diagnósticos. Assim como os kits acessíveis de reação em cadeia da polimerase de diversos fabricantes ajudaram a aumentar os testes para SARS-CoV-2 em muitos países, precisamos desses kits acessíveis de testes moleculares para detecção de Mycobacterium tuberculosis, fabricados por diversas empresas em muitos países, especialmente países de baixa e média renda, com alta carga de TB. A dependência de produtos com preços premium de nações ricas, não é uma estratégia sustentável para países com alta carga de TB.
Conclusão: A implementação de todas as sete transições transformará o diagnóstico de TB
A enorme lacuna na detecção da tuberculose, agravada durante a pandemia, já custou vidas, agravou a transmissão e descarrilou anos de progresso no tratamento e controle da tuberculose. As sete transições que descrevemos podem ser verdadeiramente transformadoras. Eles poderiam preencher a lacuna de diagnóstico e diagnosticar mais pessoas, permitindo assim o tratamento da tuberculose, o que, por sua vez, reduziria a propagação da tuberculose na comunidade.
Essas transições estão interligadas, e o maior impacto virá de sua integração. Uma amostra simples, sem escarro, combinada com uma tecnologia molecular acessível para várias doenças, implantada em ambientes descentralizados, alcançaria uma população muito maior, fecharia a lacuna na detecção de casos, e reduziria a transmissão de TB no nível populacional. Com atenção política, recursos e oportunidades desbloqueados pela preparação e resposta à pandemia, e pelas agendas da cobertura universal de saúde, acreditamos que chegou a hora de fazer essas transições.
Nossa capacidade de acabar com a epidemia de tuberculose depende disso.
Por que as pessoas idosas podem continuar a se beneficiar dos reforços das vacinas contra a Covid-19
Comentário publicado na British Medical Journal em 25/07/2023, em que pesquisadores britânicos afirmam que estudos recém-publicados mostram, que os reforços de vacina mRNA Covid-19, incluindo aquelas atualizadas contra variantes mais recentes, são eficazes e seguras na proteção de adultos mais velhos contra a Covid-19 grave, mas o que isso significa para profissionais de saúde e para pacientes?
Apesar da emergência de saúde global da Covid-19 ter oficialmente terminado, ainda são necessárias mais evidências oportunas, sobre a segurança e a eficácia das vacinas contra a Covid-19. A maioria dos países continua a recomendar a vacinação contra Covid-19 para adultos mais velhos, para reduzir o risco de doença grave.
Apesar de grande parte da população já ter “imunidade híbrida,” derivada tanto da vacinação quanto da infecção, a Covid-19 ainda é responsável por muitas internações hospitalares e mortes entre idosos. Dados sobre o impacto de doses adicionais de vacina, incluindo aquelas especificamente projetadas para proteger contra novas variantes, são necessários para formuladores de políticas públicas como governos, além dos profissionais de saúde, para informar a tomada de decisões em andamento. A aceitação diminuiu recentemente, devido à complacência sobre a necessidade de vacinas, desconfiança alimentada por desinformação, preocupações com a segurança e a reversão dos programas de entrega.
Evidências do mundo real
Os três estudos de Andersson e colegas, usando dados vinculados da Dinamarca, Finlândia, Noruega e Suécia, fornecem importantes evidências do mundo real, da eficácia e segurança das vacinas mRNA Covid-19.
O primeiro estudo incluiu 3,6 milhões de adultos com 18 anos ou mais, e comparou aqueles que receberam diferentes marcas (esquema heterólogo) de vacinas contra a Covid-19 nas três primeiras doses com pessoas que receberam a mesma marca (esquema homólogo), ou nenhum reforço durante o período ômicron (dezembro de 2021 a dezembro de 2022). Todos os esquemas de reforço de mRNA foram eficazes contra a Covid-19 grave, em comparação apenas com a vacinação primária, mas os reforços heterólogos foram ligeiramente mais eficazes do que os reforços homólogos, na prevenção de internações hospitalares relacionadas à Covid-19. Nenhum participante do estudo recebeu um reforço usando uma vacina Oxford-AstraZeneca (ChAdOx1), o que significa que a eficácia desta marca, não pôde ser avaliada. Conforme encontrado em estudos de imunidade híbrida, a incidência cumulativa de infecção foi menor para pessoas que já haviam sido infectadas e receberam uma dose de reforço.
O segundo estudo, em adultos com 50 anos ou mais, estimou a incidência de 27 eventos adversos pré-especificados nos 28 dias após a imunização, em 1,7 milhão de receptores de um reforço de mRNA bivalente. Os autores não observaram risco excessivo de condições neurológicas, cardiovasculares, autoimunes e outras condições graves, nos 28 dias após a vacinação em geral, ou quando estratificado por faixa etária, sexo ou tipo de reforço.
Uma análise post hoc não encontrou aumento na incidência de infarto cerebrovascular associado à vacinação, mas encontrou uma maior incidência de miocardite entre as mulheres, que foi estatisticamente significativa, com base em um pequeno número de eventos. No entanto, o risco atribuível absoluto estimado foi de apenas cerca de dois a três casos adicionais, por milhão de doses de reforço. Esse risco é muito menor do que o de desenvolver Covid-19 grave, na ausência de um reforço ou o risco de miocardite decorrente da Covid-19. Em outros estudos de segurança, a miocardite, embora ainda rara, ocorreu principalmente após a vacinação com mRNA em participantes do sexo masculino de 12 a 39 anos, e após a segunda dose.
O terceiro estudo, comparou a eficácia de uma quarta dose das novas vacinas bivalentes de mRNA contra Covid-19, com apenas uma terceira dose. A análise, envolvendo 2,5 milhões de receptores de reforço com 50 anos ou mais, estimou uma redução relativa de 65-70% no risco de internação hospitalar ou morte, associada à Covid-19, nos três meses após o reforço bivalente. Isso se traduziu em uma redução absoluta de 92-113 admissões hospitalares e 34-39 mortes para cada 100 000 receptores de reforço. Nenhuma diferença significativa foi encontrada na eficácia entre as vacinas bivalentes de mRNA BA.1 e BA.5.
Implicações práticas
Quais são as implicações práticas dessas descobertas para pacientes, médicos e formuladores de políticas? Em primeiro lugar, juntamente com outros grandes estudos observacionais, que usam dados de registro vinculados ou outros registros digitais de saúde e levam em consideração a imunidade híbrida, essas descobertas confirmam que as vacinas de mRNA, particularmente aquelas adaptadas às variantes recentes do SARS-CoV-2, funcionam bem como reforços, para proteger os idosos da Covid-19 grave. Isso deve aumentar a confiança dos profissionais de saúde, dos formuladores de políticas e do público em geral, quanto ao valor de continuar a promover e adotar a vacinação.
Em segundo lugar, as descobertas de Andersson e seus colegas garantem, que as vacinas Covid-19 atualizadas, continuam a ter um excelente perfil de segurança. Globalmente, a vacinação tem sido fundamental na proteção de pessoas e populações contra os efeitos contínuos da pandemia, e os riscos sérios atribuíveis à vacina são raros. Estudos epidemiológicos repetidos e robustos, bem como estudos mecanísticos, continuam a ser importantes para determinar, se e como as vacinas aumentam o risco de certas condições médicas.
Coletivamente, os estudos de Andersson e colegas mostram que, quando usadas conforme recomendado, as novas vacinas bivalentes de mRNA Covid-19 são seguras, e fornecem benefícios consideráveis para adultos mais velhos. Nosso desafio contínuo é garantir que essas informações ajudem a aumentar a aceitação da vacina nessa importante faixa etária.
Finalmente, o SARS-CoV-2 continua a evoluir. Ter uma resposta protetora duradoura contra esse patógeno, após vacinação, infecção anterior ou ambas, continua sendo um desafio naqueles com maior risco de desfechos graves. As recomendações para vacinação regular de adultos mais velhos da Organização Mundial da Saúde e outros, de preferência com vacinas atualizadas, provavelmente verão vacinas monovalentes contra a Covid-19 direcionadas à linhagem XBB da variante omicron, disponíveis nos próximos meses. Precisamos garantir que estudos robustos continuem a fornecer evidências oportunas, sobre o impacto mundial real das vacinas atualizadas.
Teve COVID-19, mas não apresentou sintomas? Você pode ter essa mutação genética
Artigo publicado na Nature em 19/07/2023, em que pesquisadores americanos afirmam que uma variante comum em um gene do sistema imunológico está ligada a uma chance muito maior de evitar os sintomas após a infecção por SARS-CoV-2.
Pelo menos 20% das pessoas infectadas com o coronavírus SARS-CoV-2, nunca ficam doentes. Agora, os cientistas identificaram uma mutação genética, que está ligada a uma maior probabilidade de evitar sintomas durante a infecção.
Essa mutação pode dar uma vantagem às células imunológicas de pessoas que já foram expostas a coronavírus “sazonais”, que causam o resfriado comum. Esse impulso extra significa, que o sistema imunológico pode rastrear e destruir rapidamente o SARS-CoV-2, antes que ele enlouqueça tentando se defender contra o patógeno, diz Jill Hollenbach, imunogeneticista da Universidade da Califórnia, San Francisco, coautora do relatório.
O estudo “merece uma salva de palmas”, diz Jean-Laurent Casanova, imunologista pediátrico da Rockefeller University, em Nova York. Os pesquisadores mostram um link “modesto”, mas é “mais forte do que qualquer outra associação para um gene comum publicado” na COVID-19, diz ele.
Os sortudos
Muitos estudos que exploram a ligação entre a genética e o risco de COVID-19, se concentraram em como isso causa doenças graves ou morte. Esses são estudos importantes, diz Hollenbach, mas a maioria das pessoas infectadas com SARS-CoV-2, apresenta um surto leve da doença.
Para detectar pessoas com infecções assintomáticas, os autores acessaram um banco de dados de doadores de medula óssea, e inscreveram quase 30.000 pessoas. Os participantes relataram quaisquer testes positivos para SARS-CoV-2, e quaisquer sintomas. Dos mais de 1.400 participantes que testaram positivo durante o estudo de 15 meses, conduzido antes que as vacinas estivessem amplamente disponíveis, 136 permaneceram assintomáticos.
Os pesquisadores então procuraram qualquer ligação entre pessoas que tinham infecções assintomáticas e variações nos genes HLA, que codificam proteínas encontradas nas superfícies de quase todas as células do corpo. As proteínas exibem fragmentos de invasores em potencial ao sistema imunológico, levando os defensores imunológicos chamados células T, a entrar em ação contra os invasores.
Os autores encontraram uma ligação entre a infecção assintomática e uma mutação HLA, transmitida por cerca de 10% da população do estudo. As pessoas com o gene mutante, tinham duas vezes mais chances de permanecer assintomáticas, do que as pessoas sem ele; pessoas com duas cópias do gene eram oito vezes mais prováveis. “Ficamos bastante surpresos com a magnitude do efeito”, diz Hollenbach.
Os pesquisadores conduziram as análises principais em participantes que se identificaram como brancos, porque não tinham pessoas suficientes de outros grupos étnicos e raciais para analisar, escrevem eles. Os autores também encontraram evidências da ligação em indivíduos negros, mas o resultado é menos claro em asiáticos e hispânicos, dizem eles.
Células imunes lembram da infecção
Para entender como a variante ajuda a prevenir os sintomas, os autores se concentraram em sua interação com as células T. A equipe obteve células T coletadas antes da pandemia, de pessoas que tinham a variante protetora. Como as células nunca foram expostas ao SARS-CoV-2, elas não tinham “memória” do vírus. Mesmo assim, as células T partiram para o ataque, quando a proteína HLA apresentou a elas um fragmento da proteína ‘spike’ do SARS-CoV-2.
Este fragmento é estruturalmente semelhante aos fragmentos das proteínas spike exercidas pelos coronavírus sazonais, descobriram os autores. Essa semelhança pode permitir que as células T, previamente expostas a coronavírus do resfriado comum, reconheçam e montem uma resposta imune ao SARS-CoV-2 mais rapidamente, do que as células não expostas.
Os cientistas teorizam que, em comparação com outras variantes do HLA, a proteína HLA mutante é melhor em exibir o fragmento da proteína spike SARS-CoV-2, de uma maneira que o torna mais semelhante aos fragmentos dos coronavírus sazonais, estimulando uma resposta anti-coronavírus mais forte.
Essa descoberta é uma espécie de “arma fumegante” de que a variante contribui para as chances de infecção assintomática, diz Mary Carrington, imunogeneticista do Frederick National Laboratory for Cancer Research, em Maryland. Os resultados podem ajudar os vacinologistas a desenvolver vacinas COVID-19 de última geração, que não apenas reduzam a gravidade da doença, mas também previnam os sintomas, diz Carrington.
Enfrentando as variantes da Covid-19
Editorial publicado na British Medical Journal em 14/07/2023, em que pesquisadores britânicos afirmam que vigilância consistente a longo prazo é vital para ações e pesquisas em saúde pública
O Japão anunciou, em 26 de junho de 2023, que pode ter entrado em sua nona onda de infecções por Covid-19. Epidemiologistas detectaram um aumento nos casos positivos de SARS-CoV-2, com base no sistema nacional de vigilância sentinela, que inclui cerca de 5.000 instituições médicas em todo o país. O número semanal médio de casos de Covid-19 por local sentinela, aumentou de 1,12 na semana de 29 de maio para 5,11 na semana de 5 de junho de 2023. Linhagens XBB foram identificadas na maioria dos casos. Desde que a XBB foi identificada pela primeira vez na Índia em agosto 2022, as linhagens XBB se espalharam pelo mundo, e se tornaram a variante mais comum em várias partes do planeta.
As linhagens XBB têm uma notável vantagem de crescimento sobre outras variantes da Omicron, como a BA.5 e a BA.2.75. Assim que entra na população, a linhagem XBB se espalha e se torna predominante muito mais rapidamente, do que outras variantes. As linhagens XBB são uma das subvariantes mais imunes evasivas, causando um aumento nas reinfecções. Um estudo de coorte nacional incluindo cerca de 2,5 milhões de adultos em Cingapura, avaliou a extensão da proteção fornecida por infecção anterior ou vacinação contra reinfecção com XBB (entre 18 de outubro e 1º de novembro de 2022), além de outras variantes da Omicron (BA.4 e BA.5 entre 1º de outubro e 1º de novembro de 2022). Em todas as combinações de infecção natural e doses de vacina, verificou-se que a proteção contra reinfecções XBB era menor, e diminuía mais rapidamente, do que contra outras variantes da Omicron. Com base nessas descobertas, uma segunda dose de reforço pode ser necessária, para obter proteção mais forte, especialmente para pessoas mais velhas ou imunocomprometidas, em ambientes com características e situações semelhantes às de Cingapura.
Vigilância
O SARS-CoV-2 provavelmente veio para ficar. A questão é, se os países têm as ferramentas e a capacidade necessárias para detectar novas variantes, e avaliar sua gravidade, para que possamos agir rapidamente para proteger as populações mais vulneráveis. A vigilância é a ferramenta essencial óbvia, mas é robusta o suficiente?
Qual é a nossa situação atual e para onde estamos indo?
A vigilância genômica tem um papel crítico na detecção de novas variantes, mas 32% dos países não tinham essa capacidade em janeiro de 2022, apesar do aumento durante a pandemia de Covid-19. Para enfrentar esse problema, a Organização Mundial da Saúde lançou o International Pathogen Surveillance Network (IPSN) em maio de 2023, como parte de sua estratégia de 10 anos para vigilância genômica de patógenos. A expansão do acesso à vigilância genômica é importante, mas é igualmente crucial, garantir um volume suficientemente grande de testes, para que os vírus amostrados representem com precisão, aqueles que circulam na população.
O declínio das taxas de teste tornou a vigilância de casos desafiadora, mas a vigilância de águas residuais pode ajudar a entender a circulação do SARS-CoV-2 na população. Muitos países usaram a vigilância de águas residuais para apoiar sua resposta de saúde pública, durante a pandemia de Covid-19, incluindo os EUA, Holanda, Espanha, Hong Kong, Bangladesh e Uruguai. Apesar da clara necessidade desses programas de águas residuais, alguns desafios permanecem. O financiamento de longo prazo para esses programas pode ser incerto, especialmente em regiões de baixa renda. Além disso, a maior parte da vigilância de águas residuais abrange apenas as populações urbanas, destacando a necessidade de garantir a representação geográfica. Mais discussões são necessárias sobre como conduzir a vigilância de águas residuais em ambientes com recursos limitados, infraestrutura insuficiente e tendências de migração.
Embora tenha sido relatado que a vigilância de águas residuais pode ser usada para vários patógenos, os resultados devem ser interpretados com cautela. Os dados de águas residuais não são dados de nível individual e não podem ser estratificados por faixa etária, grupo étnico ou muitas outras variáveis, e não está imediatamente claro, a que eles podem ser vinculados de forma realista. Para interpretar os dados de águas residuais de forma adequada e significativa, eles devem ser validados em relação aos dados de infecções e doenças, para estabelecer como as mudanças nos sinais nas águas residuais, podem estar ligadas à circulação de patógenos.
A ligação de dados é crucial
Por fim, a vinculação de dados é fundamental. Nos EUA, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças e parceiros de saúde pública, têm trabalhado diligentemente para melhorar a pontualidade, representatividade, transparência e disponibilidade dos dados de vigilância. Embora grandes avanços tenham sido feitos, inúmeras oportunidades foram perdidas, devido à desafios associados à vinculação de dados de várias fontes, como registros de vacinas, resultados de testes, registros de mortalidade e registros hospitalares. Estabelecer uma infraestrutura que permita a análise de dados vinculados e, ao mesmo tempo, garantir privacidade e segurança, seria extremamente benéfico.
A vigilância consistente de populações representativas, vinculando diversas fontes de dados, é fundamental tanto para ações de saúde pública, quanto para atividades de pesquisa. O suporte consistente de longo prazo para programas de vigilância, nos permitiria detectar anormalidades rapidamente e agir de acordo. Precisamos que a comunidade global se una para fazer isso acontecer, e enfrentar as abordagens de teste que mudam rapidamente e os desafios da vigilância.
Xilazina: o que saber sobre a 'droga zumbi' comedora de carne que se espalha dos EUA para a Europa
Reportagem publicada na Euronews.next em 26/05/2023, em que pesquisadores britânicos afirmam que a primeira morte no Reino Unido ligada à droga “zumbi”, a xilazina, levanta preocupações sobre a mudança na origem dos suprimentos de opioides na Europa.
Um homem de 43 anos no Reino Unido, se tornou a primeira vítima conhecida da Europa da xilazina, uma “droga zumbi” que apodrece a carne humana, e que é um poderoso tranquilizante, normalmente usado por veterinários em animais de grande porte, e que recentemente entrou no mercado global de drogas ilícitas.
O homem, identificado pela mídia britânica como Karl Warburton, morreu em sua casa em maio de 2022, mas só foi reconhecido como a primeira provável vítima de xilazina no Reino Unido, após um estudo divulgado esta semana por pesquisadores do King's College London (KCL).
O estudo examinou todas as mortes relacionadas a drogas, relatadas ao Programa Nacional de Mortes por Abuso de Substâncias (NPSAD) do Reino Unido, para casos com detecções de xilazina, e encontrou um. Um relatório sobre o caso foi publicado no Journal of Forensic and Legal Medicine.
Warburton tinha um histórico de consumo de drogas ilícitas, e foi encaminhado para serviços de dependência em várias ocasiões, de acordo com o relatório do legista.
Em seu corpo, os médicos encontraram vestígios de heroína, cocaína, fentanil e xilazina. Ele provavelmente não sabia que estava consumindo a “droga zumbi”, de acordo com os pesquisadores, que disseram que Warburton “provavelmente comprou heroína e não sabia que estava misturada com xilazina e fentanil”.
O estudo acrescentou que “até onde sabemos, esta é a primeira morte associada ao uso de xilazina relatada no Reino Unido, e até mesmo na Europa, e indica a entrada de xilazina no fornecimento de drogas no Reino Unido”.
O que é xilazina?
A xilazina, também conhecida como “tranq” ou “tranq dope” (droga tranquilizante, em tradução literal), quando combinada com heroína ou fentanil, é um sedativo usado em animais de grande porte, para alívio da dor e relaxamento muscular. Não é próprio para consumo humano, em nenhuma dosagem.
Quando injetado ou inalado no corpo de uma pessoa, pode causar uma frequência cardíaca perigosamente lenta e grandes feridas abertas na pele, como úlceras e abscessos.
A longo prazo, essas feridas podem se espalhar pelos braços e pernas de uma pessoa e fazer com que apodreçam, um fenômeno sombrio que rendeu à xilazina o apelido de “droga zumbi". O tecido morto eventualmente precisa ser amputado.
O uso de xilazina no mercado de drogas ilícitas foi detectado pela primeira vez em Porto Rico no início dos anos 2000 e, desde então, foi relatado na América do Norte. Nos EUA, a droga é considerada “uma ameaça emergente” e agora está envolvida em 7% de todas as mortes por overdose no país.
A disseminação da substância no mercado ilegal de drogas norte-americano provocou recentemente alertas de overdose nos EUA, um país já devastado por uma epidemia mortal de fentanil, que matou dezenas de milhares de pessoas nas últimas duas décadas.
O fentanil, a xilazina é frequentemente misturada com heroína por fabricantes de drogas ilícitas, porque reduz os custos de produção de grandes lotes de heroína.
Como sedativo, a xilazina também é usada para prolongar a sensação de euforia de curta duração proporcionada pelo fentanil, para imitar a euforia da heroína.
Como a droga chegou à Europa?
A xilazina não está incluída nos testes de drogas padrão no Reino Unido, então não há como saber, se Warburton foi realmente a primeira pessoa a morrer depois de tomar a droga, ou quão amplamente ela está circulando no mercado europeu de drogas ilícitas, especialmente em comparação com os opioides.
A heroína chega tradicionalmente ao mercado europeu a partir do Afeganistão, onde o Talibã anunciou a proibição da produção de papoula no ano passado. Mas o impacto da proibição provavelmente será sentido na Europa com algum atraso, já que a safra do ano passado foi isenta.
Quase todo o ópio no Afeganistão é colhido entre abril e julho, e levá-lo aos mercados de heroína leva cerca de 12 a 18 meses, de acordo com estimativas recentes do Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime (UNODC).
Assim, embora a heroína ainda possa ser facilmente encontrada na Europa este ano, isso pode não ser mais o caso no próximo ano, abrindo oportunidades para novas drogas entrarem no mercado.
A descoberta da xilazina no Reino Unido, comprovada pela morte de Warburton, já pode sinalizar uma mudança no fornecimento de opioides na Europa, com a proibição do Talibã dando aos fabricantes de drogas ilícitas na América do Sul, uma chance de dominar o mercado europeu, de acordo com Caroline Copeland, professor de medicina farmacêutica na KCL.
“Os usuários de heroína devem, portanto, estar cientes dos riscos adicionais de usar ‘tranq dope’, especialmente porque o agente de reversão de overdose de opioides naloxona, não é eficaz contra os efeitos sedativos da xilazina”, escreveu ela.
P.S – no Brasil a droga zumbi é conhecida por K9 ou Spice, que é uma mistura de canabinoide sintético com fentanil, 100 vezes mais potente do que a maconha, e com poder mais viciante do que o crack.
Os novos dados de eficácia da vacina contra a dengue são um alívio ou motivo de preocupação?
Comentário publicado na Nature em 15/04/2023, onde um pesquisador americano afirma que a dengue é um grande problema global de saúde pública, que requer uma vacina segura e eficaz, mas com base de uma estratégia abrangente de contramedidas.
Apesar de décadas de tentativas, o mundo tem uma única vacina contra a dengue licenciada em vários países, mas as restrições e condições de seu uso, impediram sua adoção. Recentemente, dados de eficácia clínica foram revelados para duas vacinas candidatas adicionais contra a dengue, e os dados parecem encorajadores. Nessa perspectiva, discute-se a dengue, as complexidades do desenvolvimento da vacina contra a dengue, os contratempos no desenvolvimento inicial, e como os dados mais recentes do campo podem ser motivo de otimismo comedido. Por fim, fornece-se algumas perspectivas sobre a avaliação do desempenho da vacina contra a dengue, e como a busca pela vacina perfeita contra a dengue, pode impedir o avanço de vacinas suficientemente boas.
Introdução
A dengue é causada pela infecção por qualquer um dos quatro subtipos do vírus da dengue (DENV-1–4), e representa uma carga significativa de saúde pública global. A dengue não só causa morbidade e mortalidade nos infectados, mas também consome recursos escassos para prevenção de infecções, cuidados com os doentes e faltas ao trabalho e à escola. Os quatro subtipos são transmitidos em regiões tropicais e subtropicais por espécies de mosquitos Aedes, infectadas quando se alimentam de sangue de um hospedeiro suscetível. Centenas de milhões de pessoas são infectadas todos os anos, e cerca de 96 milhões de infecções são clinicamente aparentes.
A dengue clinicamente relevante é caracterizada por febre, dor de cabeça, dor óssea e muscular, desconforto ocular, fadiga e desenvolvimento de erupção cutânea. Queixas gastrointestinais e respiratórias também podem ser comuns, dependendo da idade do indivíduo infectado. A dengue grave (dengue hemorrágica) manifesta-se com extravasamento de plasma, depleção do volume intravascular e redução da perfusão dos órgãos (choque). A interrupção da coagulação também é possível, e pode resultar em hemorragia significativa, contribuindo para o choque.
Os indivíduos correm maior risco de dengue grave, quando experimentam duas infecções sequenciais por vírus da dengue com dois diferentes subtipos, separados no tempo por mais de 18 meses. Fatores de risco adicionais sob investigação incluem antecedentes genéticos, condições médicas pré-existentes (obesidade, doenças renais e cardiovasculares, diabetes) e sexo feminino. As contribuições das interações humano-vetor-vírus, e a potencial evolução e coevolução da imunidade humana, competência vetorial e mudanças no genótipo/linhagem do vírus, também estão sendo estudadas.
Os mecanismos imunopatogênicos exatos de infecções sequenciais heterotípicas pelos vírus da dengue, não são totalmente compreendidos, mas evidências consideráveis apontam para respostas imunes adaptativas humorais e celulares, ocorrendo em resposta à primeira infecção, facilitando o aumento da replicação de vírus da dengue durante a segunda infecção que, por sua vez, leva à secreção pró-inflamatória de citocinas. O número exato de mortes anuais por dengue não é conhecido, mas as estimativas variam entre 5.000 e 40.000, com muitas mortes ocorrendo em crianças.
O tratamento de suporte (antipiréticos, repleção criteriosa do volume intravascular), administrado por médicos com experiência no tratamento da dengue, é muito eficaz, com baixas taxas de letalidade. Infelizmente, existe variação no atendimento clínico, e a dengue tem alta morbidade e mortalidade em muitos países endêmicos. Atualmente, nenhum antiviral anti-dengue, profilático ou terapêutico, baseado em imunidade (anticorpos monoclonais) está aprovado para uso, mas esforços promissores estão em andamento.
A redução de infecções humanas por arbovírus por meio de estratégias de controle de mosquitos teve sucesso intermitente. A opinião amplamente difundida de que o controle do mosquito é um componente necessário de uma estratégia abrangente de controle da dengue, requer o estudo ampliado das abordagens disponíveis e novas. O recente desenvolvimento e implantação de métodos de controle de mosquitos, usando alterações genéticas ou microbianas nas populações de mosquitos, oferece o potencial para melhores resultados.
Vacinas
A vacinação há muito é reconhecida como a base necessária de uma abordagem multifacetada para reduzir a carga global da dengue, mas desenvolver uma vacina segura e eficaz contra a dengue, tem sido muito difícil. Por mais de 75 anos, cientistas e desenvolvedores de produtos, tentaram projetar e desenvolver candidatas seguras e eficazes a vacinas contra a dengue, mas os desafios têm sido substanciais e formidáveis. Embora inúmeras abordagens diferentes estejam sendo exploradas, apenas vacinas de vírus vivos atenuados, obtiveram licenciamento ou alcançaram desenvolvimento clínico avançado.
Desafios no desenvolvimento da vacina contra a dengue:
Existência de quatro subtipos de vírus da dengue (DENV 1 a 4), cada um capaz de causar infecção, doença e morte
Nenhum correlato imune validado de proteção
Modelos animais não recapitulam de forma abrangente, a experiência da infecção/doença humana por dengue
Os ensaios imunológicos são incapazes de definir com precisão as respostas imunes específicas (homotípicas).
Exigência de estudos de eficácia grandes para demonstrar o benefício em diversas populações e desfechos clínicos
Dengvaxia®
A Sanofi Pasteur, licenciou a primeira vacina contra a dengue (Dengvaxia®), no México em 2015 e, posteriormente, em mais de 20 países, com base na segurança e eficácia demonstradas em dois ensaios de fase III, e uma única temporada de vigilância da doença. Infelizmente, o otimismo de que uma vacina contra a dengue finalmente estava disponível, rapidamente se tornou uma decepção, quando um sinal de segurança foi observado em receptores da vacina que não eram imunes à dengue, no momento da administração da vacina. No terceiro ano do ensaio clínico de fase III, os receptores de vacina mais jovens e não imunes, experimentaram taxas aumentadas de dengue grave e hospitalizada em comparação com seus pares não vacinados.
Muitas hipóteses foram oferecidas para explicar essa ocorrência, incluindo a ideia de que a imunidade homotípica e heterotípica desequilibrada, entre os quatro tipos de vírus da dengue, induziu os receptores de vacina virgens de dengue (sorostatus negativo) para intensificação dependente de anticorpos (ADE), quando eles encontraram sua primeira infecção natural.
Outros postularam que a ausência de proteínas não estruturais dos vírus da dengue, na construção da vacina, impediu a formação de imunidade celular protetora e/ou anticorpos anti-NS148. Idade mais jovem também foi proposta como um fator de risco independente para dengue clinicamente aparente e mais grave. Infelizmente, o desenho do estudo dos ensaios de fase III e a amostragem limitada de sangue na linha de base não permitiram uma análise estratificada da segurança e eficácia da vacina por status sorológico de dengue na linha de base. Em vez disso, a Sanofi testou voluntários um mês após a última dose de vacina usando um ensaio de anticorpo anti-NS1. A ideia era que os receptores da vacina com sorologia negativa para dengue estariam sem anticorpos NS1 porque a vacina não contém proteínas NS1, em contraste com os receptores com sorologia positiva que teriam sido naturalmente infectados e expostos à NS1.
O sinal de segurança no terceiro ano, tornou-se menos pronunciado com o tempo, mas o estrago já estava feito. A Sanofi já havia decidido buscar uma indicação apenas para crianças mais velhas (9 anos ou mais), e os reguladores obrigaram a empresa a modificar o rótulo da vacina, afirmando que apenas indivíduos previamente infectados por um vírus da dengue, deveriam ser vacinados. Houve um protesto nas Filipinas quando centenas de milhares de crianças foram vacinadas entre o momento da licença e o reconhecimento do sinal de segurança. Posteriormente, o país revogou a licença da vacina.
O Grupo Consultivo Estratégico de Especialistas em Imunização (SAGE), da Organização Mundial da Saúde, modificou seu endosso original da Dengvaxia®, recomendando seu uso apenas em indivíduos imunes à dengue. Embora a Dengvaxia tenha se mostrado segura e eficaz em receptores imunes à dengue, especialmente contra formas mais graves da doença, e permaneça licenciada em muitos países, incluindo os EUA, a implementação e aceitação da vacinação tem sido baixa. Há pouca informação sobre os resultados, bons ou ruins, de mais de 800.000 crianças, que foram vacinadas com Dengvaxia®, incluindo centenas de milhares que receberam apenas uma única dose, quando o programa de vacinação foi encerrado.
A próxima geração de vacinas contra a dengue
Como esperado, cada candidata a vacina contra a dengue após a Dengvaxia®, está sendo rigorosamente revisada quanto à segurança e eficácia em imunes e não imunes à dengue, em uma ampla faixa etária de receptores, e por sua capacidade de proteger contra todo o espectro de resultados de doenças, causadas por infecção com qualquer tipo de vírus da dengue. Há também um requisito para demonstrar segurança e eficácia em mais de uma temporada de dengue.
Duas novas vacinas vivas atenuadas contra a dengue já concluíram os ensaios de eficácia de fase III, e há espaço para um otimismo cauteloso mais uma vez. A Takeda recebeu recentemente a aprovação dos reguladores da Indonésia, da Comissão Europeia e do Brasil, para o uso de sua vacina de duas doses, (Qdenga) em pessoas com 4 anos de idade ou mais, independentemente do estado imunológico inicial contra a dengue. A aprovação foi baseada em dados de segurança, imunogenicidade e eficácia de 19 estudos de fase I, II e III, com mais de 28.000 participantes, em uma ampla faixa etária. A vigilância da dengue no ensaio de fase III estendeu-se por 4,5 anos.
O desfecho primário do estudo para o ensaio de fase III, foi a eficácia contra qualquer dengue, de qualquer gravidade, causada por qualquer subtipo de vírus da dengue, em receptores de dengue imunes ou não imunes. Dentro de 12 meses após a segunda dose, a eficácia da vacina foi de 80,2%. No ponto de tempo de 18 meses, a eficácia da vacina contra toda a dengue em receptores imunes à dengue foi de 76,1% e 66,2%, em receptores não imunes à dengue. A eficácia contra a dengue hospitalizada foi de 90,4% e 85,9%, contra a febre hemorrágica da dengue (FHD).
A eficácia específica do subtipo viral foi de 69,8% para a DENV-1, 95,1% para a DENV-2 e de 48,9% para a DENV-3, com intervalos de confiança variáveis. Aos 54 meses, a eficácia geral da vacina diminuiu para 61,2%, com eficácia de 64,2% em receptores imunes à dengue, e 53,5% em não imunes à dengue. A eficácia contra a dengue hospitalizada foi de 84,1%. A eficácia específica do subtipo do vírus da dengue em não imunes à dengue foi de 78,4% para DENV-1, 100% para DENV-2, não houve eficácia para DENV-3, e não houve casos de DENV-4 suficientes para calcular um valor. A eficácia do DENV-3 em imunes à dengue foi de 74%.
A eficácia contra Febre Hemorrágica da Dengue causada por qualquer subtipo viral foi de 70,0% e contra dengue grave foi de 70,2%. Esses dados não foram apresentados na literatura científica revisada por pares, mas podem ser acessados no Resumo das características do produto do patrocinador.
O grupo de trabalho da dengue do Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização, dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), recentemente em 23 de fevereiro de 2023, revisou o desempenho da Qdenga indicando:
(1) a vacina protegeu os receptores soropositivos contra todos os tipos de dengue, e dengue hospitalizada, causada por infecção por qualquer sorotipo;
(2) a vacina protegeu receptores soronegativos contra dengue total e hospitalizada, devido à infecção por subtipos 1 e -2;
(3) a vacina não protegeu os receptores soronegativos contra todos os tipos de dengue, e dengue hospitalizada pelo subtipo 3;
(4) o desempenho da vacina contra os resultados da infecção pelo subtipo 4 em crianças soronegativas, não pôde ser determinado de forma conclusiva, devido ao baixo número de eventos. A falta de um correlato imune definido de proteção tornou obscura a significância dos dados de imunogenicidade apresentados.
Mais recentemente, o Instituto Butantan do Brasil, o Instituto Nacional de Saúde americano (NIH), e a Merck (MSD), relataram os primeiros resultados de um estudo de fase III no Brasil, com mais de 16.000 participantes, e pelo menos dois anos de vigilância da doença. A vacina (Butantan-DV) foi feita com materiais licenciados do NIH dos EUA, e é análoga à formulação da vacina TV003 do NIH, testada anteriormente. A MSD juntou-se à colaboração, quando firmou um acordo de co-desenvolvimento e licenciamento em 2018. O estudo de fase III foi iniciado em 2016, e incluiu participantes com idades entre 2 e 59 anos, que receberam uma dose única da vacina, e foram acompanhados para qualquer dengue, de qualquer gravidade, causada por qualquer subtipo de vírus da dengue. Participantes imunes e não imunes à dengue foram incluídos no estudo.
A eficácia geral foi de 79,6%, com os imunes à dengue apresentando maior eficácia (89,2%), em comparação com os não imunes à dengue (75,3%). Os dados de eficácia estão disponíveis apenas para o subtipo 1 (89,5%) e subtipo 2 (69,6%), devido à baixa circulação dos tipos subtipo 3 e subtipo 4 durante o estudo.
Dados específicos do tipo de vírus da dengue, por status imunológico da dengue, revelam maior eficácia contra o subtipo 1 em imunes à dengue (96,8%), em comparação com não imunes (85,5%), e achados semelhantes para o subtipo 2 (imune 83,6%, não imune 57,9%). Não foram relatados casos graves ou casos com sinais clínicos de alerta. O ensaio continuará até 2024, deixando em aberto a possibilidade de haver casos suficientes causados por subtipos 3 e 4, para obter uma visão mais clara do desempenho da vacina contra esses tipos. Esses dados não foram publicados na literatura científica revisada por pares, mas podem ser acessados no site do Butantan
Em resumo, as três vacinas vivas atenuadas contra a dengue que geraram dados de eficácia de desfecho clínico demonstraram:
(1) maior eficácia em receptores imunes à dengue;
(2) maior eficácia contra fenótipos clínicos mais graves;
(3) variação na eficácia específica dependendo do tipo do vírus da dengue
(4) dificuldade de capturar dados para todos os desfechos clínicos desejados (ou seja, qualquer dengue, dengue grave, dengue hospitalizada), em todos os subtipos de 1 a 4, tanto em dengue imune quanto em não -receptores imunes.
Avaliação do desempenho da vacina contra a dengue
Com a disponibilização de novos dados sobre a eficácia da vacina contra a dengue, reguladores, autoridades de saúde pública e cientistas, estão tentando descobrir como avaliar o risco e o benefício de vacinas imperfeitas contra a dengue.
Segurança
O perfil de reatogenicidade local e sistêmica de uma vacina contra a dengue, deve ser aceitável e compatível com outras vacinas licenciadas. Além disso, as taxas de dengue e dengue grave, não podem ser maiores nos receptores da vacina, em comparação com os não vacinados. A falta de benefício contra um resultado clínico específico pode ser aceitável, quando considerada no contexto mais amplo de todos os benefícios, mas as associações entre a vacinação e o desenvolvimento da doença que a vacina pretende prevenir, não são.
Como avaliar o potencial da dengue associada à vacina não é simples. Após dois anos de vigilância no estudo do Butantan, não houve casos graves de dengue, nem casos com sinais clínicos de alerta. A experiência da Takeda, no entanto, é mais complexa e, embora os comitês de revisão clínica e regulatória da Comissão Europeia e da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), não acreditem que haja um sinal de segurança em receptores não imunes de dengue, e esse é um ponto de contenção.
Duas questões podem impedir a obtenção de um consenso sobre os dados da Takeda:
(1) baixo número de casos graves e específicos do tipo de vírus da dengue, reduzindo o poder estatístico para tirar conclusões generalizáveis;
(2) usar o dado de hospitalização, como um substituto para a doença grave.
Alguém poderia pensar que, hospitalizar um indivíduo é um reflexo preciso da gravidade da doença, mas as diferenças na prática de hospitalização entre os países colocam isso em questão. Como prática de rotina, os patrocinadores do estudo seguem os padrões locais de assistência médica. Isso faz sentido, mas apresenta oportunidades para variação de site para site, e introduz possíveis fatores de confusão na análise de dados. Por exemplo, alguns locais podem admitir todos os pacientes com base apenas no diagnóstico, enquanto outros apenas admitem pacientes com base na necessidade clínica.
Marcadores de doença grave, como sinais ou sintomas clínicos, ou evidência laboratorial de vazamento de plasma e/ou hemorragia, também parecem ser um método claro para classificar a gravidade da doença, mas essa abordagem tem o potencial de confundir devido à variação nos recursos diagnósticos entre os ensaios sites.
Por exemplo, alguns locais podem ter acesso e usar rotineiramente ultrassom para detectar coleções de fluidos, como ascite ou derrames pleurais, indicando a ocorrência de vazamento de plasma. Outros locais podem não ter esses recursos e devem contar com métodos menos sensíveis, como palpação abdominal ou ausculta pulmonar. Para aumentar a complexidade dessa questão, os métodos de documentação que dão suporte aos ensaios clínicos, podem não ser sutis o suficiente para distinguir entre a mera ocorrência de um achado e a relevância clínica de um achado.
Mesmo quando é tomada a decisão de utilizar sistemas de classificação publicados de doenças graves, há potencial para variação. Por exemplo, os desenvolvedores de vacinas, podem optar por utilizar os critérios de gravidade contidos nas diretrizes da OMS de 1997, ou escolher o documento revisado de 2009. A preocupação de que essas diretrizes foram projetadas para apoiar o atendimento clínico, e não eram adequadas para uso em ambientes de pesquisa, levou o NIH dos EUA a liderar um esforço para desenvolver diretrizes para uso em ensaios intervencionistas. Os patrocinadores também podem contratar especialistas externos, para desenvolver critérios e diretrizes adicionais, como a Takeda fez com seu comitê de adjudicação de casos de dengue.
Expectativas baseadas em extrapolação
As diferenças na construção da vacina, podem se traduzir em diferenças qualitativas significativas nas respostas imunes, após a vacinação. Essas diferenças devem ser lembradas ao prever os resultados da vacinação com candidatos a vacinas mais recentes, usando a Dengvaxia® como referência.
No entanto, quando se trata de vacinas de dengue replicadas com vários componentes, o construto sozinho pode não ser suficiente para explicar a variação na imunogenicidade e eficácia. As vacinas Sanofi e Takeda parecem ter um único vírus vacinal dominante, que se replica após a administração (Sanofi subtipo 4, Takeda subtipo 2), apesar de ter todos os quatro subtipos de vírus da dengue incluídos na vacina. Em contraste, a formulação da vacina do NIH da MSD, induziu a replicação de três ou mais vírus vacinais em 64% dos receptores não imunes de flavivírus. Ainda não se sabe como isso se traduzirá em eficácia ao longo dos cinco anos de acompanhamento e eficácia específica dos subtipos do vírus da dengue.
Imunogenicidade não garante eficácia
Não está claro se a imunidade homotípica para cada tipo de vírus da dengue é necessária para proteção contra doenças causadas por infecção por qualquer subtipo. Infecções sequenciais, com dois subtipos diferentes de vírus da dengue, parecem conferir uma mistura de imunidade homo e heterotípica amplamente protetora, conforme evidenciado pela ocorrência muito rara de terceira e quarta infecções clinicamente relevantes, pelos vírus da dengue.
Os desenvolvedores de vacinas devem buscar o desenvolvimento de formulações de vacinas tetravalentes, contendo antígenos para cada subtipo do vírus da dengue, mas tem sido difícil, especialmente com vacinas replicantes, evitar algum elemento de imunodominância, e um desequilíbrio de imunidade homotípica para o tipo dominante desse subtipo de vírus, e imunidade de reação cruzada aos demais. Como resultado, uma importante lição aprendida, ao avaliar o desempenho da vacina contra a dengue, é que a imunogenicidade não se traduz necessariamente em eficácia clínica.
A Sanofi aprendeu esta lição depois de revelar os resultados do ensaio de eficácia de fase 2b da Tailândia. A expectativa era que a geração de anticorpos neutralizantes mensuráveis, para um subtipo específico de vírus da dengue, indicasse uma probabilidade razoável de ter proteção contra a doença, se infectado com o mesmo subtipo. Mas, apesar de ter títulos de anticorpos neutralizantes médios geométricos equilibrados superiores a 100 para todos os tipos de vírus da dengue, e altas taxas (> 95%) de soropositividade após três doses de vacina, o estudo não conseguiu atingir seu objetivo primário de eficácia. A incompatibilidade de imunogenicidade e eficácia por tipo de vírus da dengue, ocorreria novamente durante o teste subsequente de fase III da vacina Dengvaxia® e Takeda. Com base nos dados iniciais de eficácia do estudo do Butantan, a desconexão provavelmente persistirá com base na revisão dos dados históricos de imunogenicidade da vacina, e na recente divulgação de menor eficácia do subtipo 2.
Uma vacina boa e segura contra a dengue é melhor do que nenhuma vacina
Uma vacina perfeita contra a dengue, traria benefícios com segurança em uma miríade de cenários.
A vacina perfeita iria:
(1) proteger em uma faixa etária diversificada,
(2) prevenir a infecção (idealmente) e a doença causada por qualquer subtipo de vírus da dengue e possivelmente, numerosos genótipos dentro de cada subtipo,
(3) prevenir todos os fenótipos clinicamente relevantes da dengue, não apenas a doença grave,
(4) proteger os receptores, independentemente de seu estado de imunidade ao flavivírus no momento da vacinação,
(5) interromper a transmissão do vírus entre pessoas e mosquitos
(6) dar uma proteção duradoura, até que o receptor saisse da janela de risco, por ter adquirido um perfil de imunidade homo e heterotípica, como o que é observado após duas infecções naturais por vírus da dengue.
As lacunas compartilhadas no desempenho das vacinas atuais, incluem uma capacidade reduzida de proteger o receptor não imune de doenças clinicamente relevantes, mas mais leves, causadas por qualquer tipo vírus da dengue.
Uma vacina contra a dengue disponível apenas para receptores imunes à dengue pode ter seu valor clínico, mas carece dos atributos práticos necessários, para apoiar uma absorção significativa. Uma estratégia de ‘testar e vacinar’, embora viável, pode ser muito difícil de operacionalizar em uma variedade de áreas endêmicas de dengue. Uma boa vacina, não usada para vacinação, não oferece nenhum benefício.
Formas menos graves de dengue, contribuem substancialmente para não sobrecarregar de uma forma geral, e saúde pública. A prevenção de formas mais brandas de dengue não apenas reduziria a morbidade, mas também os custos econômicos e outros custos de oportunidade, como faltar à escola ou ao trabalho. No entanto, uma vacina que previna de forma confiável apenas a hospitalização ou formas mais graves de dengue, ainda tem o potencial de causar um grande impacto na saúde pública, especialmente durante surtos de alta transmissão (epidemias). Isso é particularmente verdadeiro em países de baixa e média renda, onde os recursos para os doentes graves são escassos, ou em locais onde falta experiência no tratamento de pacientes graves com dengue. Além disso, quando os leitos hospitalares não são ocupados por pacientes com dengue, esses recursos podem ser alocados para outras cargas de saúde pública, como doenças respiratórias ou gastrointestinais.
Uma vacina contra a dengue que é eficaz contra alguns, mas nem todos os subtipos de vírus da dengue, ainda pode agregar valor. Em muitas áreas endêmicas de dengue, numerosos tipos de vírus da dengue cocirculam e infectam populações. Uma vacina que não aumenta o risco de dengue do receptor, e pode reduzir o risco de doença causada por alguns dos subtipos de vírus da dengue, ainda proporcionaria um benefício líquido geral para a saúde pública. Isso é especialmente verdadeiro para os subtipos de vírus da dengue mais comumente associados à doença (subtipos 1 e 2) e desfechos clínicos mais graves (subtipo 2).
Conclusão
Está claro que a vacina perfeita contra a dengue não está no horizonte imediato, mas as experiências da Sanofi, Takeda e Butantan/NIH/Merck nos informam, que é possível imunizar efetivamente algumas pessoas contra cenários de doenças, que constituem a carga da dengue. Eu diria que quando se trata de desenvolvimento de contramedidas contra a dengue, a segurança não é negociável, mas todas as outras expectativas devem ser gerenciadas, e consideradas em conjunto. Nossos desafios com a comunicação eficaz das características de desempenho da vacina contra a doença de coronavírus 2019, devem ser um alerta a esse respeito. A busca pela vacina perfeita contra a dengue é uma meta louvável, mas não à custa de negligenciar opções imperfeitas, que poderiam oferecer com segurança benefícios tangíveis, embora em menor escala, para a saúde pública.
Novo monitor de ar pode detectar vírus COVID em 5 minutos
Artigo publicado na Nature em 10/07/2023, em que pesquisadores americanos afirmam que um monitor de ar pode detectar em 5 minutos o vírus COVID-19 em uma sala com uma pessoa infectada.
O projeto foi uma colaboração entre pesquisadores das faculdades de engenharia e de medicina da universidade. Um dos desafios, que a equipe teve que superar, é que detectar o vírus em uma sala cheia de ar "é como encontrar uma agulha no palheiro", disse o pesquisador e professor associado de engenharia o Dr. Rajan Chakrabarty, em comunicado.
A equipe superou esse desafio usando uma tecnologia chamada ciclone úmido, que coleta amostras equivalentes a 176 pés cúbicos de ar em 5 minutos. Uma luz no dispositivo muda de verde para vermelho quando o vírus é detectado, o que, segundo os pesquisadores, indica que é necessário aumentar a circulação de ar.
O dispositivo tem apenas 10 polegadas de altura e 1 pé de largura e é considerado uma prova de conceito. O próximo passo seria implementar a tecnologia em um protótipo, para ver como um projeto comercial ou doméstico poderia ser alcançado. Os pesquisadores preveem potencial para o dispositivo ser usado em hospitais e escolas, além de ser capaz de detectar outros vírus respiratórios, como influenza e vírus sincicial respiratório. Os aerossóis não capturados pelo ciclone úmido que saem do topo e são capturados por um filtro de absorção de partículas de alta eficiência (HEPA), que em seguida pode detectar a presença do vírus, usando a reação em cadeia da polimerase quantitativa por transcrição reversa (RT-qPCR).
Os métodos atuais usados para detectar vírus no ar levam entre 1 e 24 horas para coletar e analisar amostras. Os métodos existentes geralmente exigem mão de obra qualificada, resultando em um processo que não permite informações em tempo real, que possam se traduzir na redução do risco ou na propagação do vírus, escreveram os pesquisadores.
A equipe testou seu dispositivo em experimentos de laboratório onde liberaram SARS-CoV-2 em aerossol em uma câmara do tamanho de uma sala, bem como nos apartamentos de duas pessoas com COVID-positivo.
"Não há nada no momento que nos diga o quão seguro é um quarto", disse o professor de neurologia da Universidade de Washington, D. John Cirrito, em um comunicado. "Se você está em uma sala com 100 pessoas, não quer descobrir 5 dias depois se pode ficar doente ou não. A ideia com este dispositivo é que você pode saber essencialmente em tempo real, ou a cada 5 minutos, se houver um vírus vivo no ar."
Seu objetivo é desenvolver um monitor de qualidade do ar disponível comercialmente, disseram os pesquisadores.
Injeção de proteína antienvelhecimento aumenta a memória dos macacos
Artigo publicado na Nature em 04/07/2023, em que pesquisadores de diferentes países afirmam que os primeiros estudos com primatas, para mostrar os benefícios cognitivos da proteína klotho, podem ser um passo em direção a aplicações clínicas em humanos.
As descobertas, publicadas em 3 de julho na Nature Aging, podem levar a novos tratamentos para doenças neurodegenerativas em seres humanos.
É a primeira vez que a restauração dos níveis de klotho, uma proteína natural que diminui em nossos corpos com a idade, demonstrou melhorar a cognição em um primata. Pesquisas anteriores em camundongos mostraram, que injeções de klotho, podem prolongar a vida dos animais, e aumentar a plasticidade sináptica, a capacidade de controlar a comunicação entre neurônios, em junções chamadas sinapses.
“Dados os estreitos paralelos genéticos e fisiológicos entre primatas e humanos, isso pode sugerir aplicações potenciais para o tratamento de distúrbios cognitivos humanos”, diz Marc Busche, neurologista do grupo UK Dementia Research Institute da University College London.
A proteína tem o nome da deusa grega Clotho, a que tece o fio da vida.
Testes de memória em macaco
O estudo envolveu testar as habilidades cognitivas de velhos macacos rhesus (Macaca mulatta), com idade média de 22 anos, antes e depois de uma única injeção de klotho. Para fazer isso, os pesquisadores usaram um experimento comportamental para testar a memória espacial: os macacos tiveram que lembrar a localização de uma guloseima comestível, colocada em um dos vários poços pelo investigador, depois de ter sido escondida deles.
A coautora do estudo, Dena Dubal, médica pesquisadora da Universidade da Califórnia, em San Francisco, compara o teste a lembrar onde você deixou o carro em um estacionamento, ou lembrar uma sequência de números alguns minutos depois de ouvi-la. Essas tarefas tornam-se mais difíceis com a idade.
Os macacos tiveram um desempenho significativamente melhor nesses testes após receberem a klotho antes das injeções, eles identificaram os poços corretos em cerca de 45% das vezes, em comparação com cerca de 60% das vezes após a injeção. A melhora foi sustentada por pelo menos duas semanas. Ao contrário de estudos anteriores envolvendo camundongos, doses relativamente baixas de klotho foram eficazes. Isso adiciona um elemento de complexidade às descobertas, o que sugere um modo de ação com mais nuances do que se pensava anteriormente, diz Busche.
Mecanismo obscuro
Ainda não está claro exatamente como a injeção de klotho tem esse efeito na cognição, ou porque dura tanto tempo. A própria Klotho não pode atravessar a barreira do sangue para o cérebro, e descobrir seu mecanismo é uma questão de descobrir quais intermediários estão envolvidos, explica Dubal. Mas este estudo “certamente nos dá esperança”, diz ela, “e há uma razão muito forte para entrar em testes clínicos em humanos agora”.
Gøril Rolfseng Grøntvedt, neurologista da Universidade Norueguesa de Ciência e Tecnologia em Trondheim, concorda, que mais estudos são necessários para responder a essas questões. Grøntvedt e sua equipe descobriram anteriormente que pessoas com Alzheimer que têm níveis naturalmente mais altos de klotho tendem a sofrer menos comprometimento cognitivo do que aquelas com níveis mais baixos.
Isso levanta a possibilidade de que o aumento artificial da klotho possa ter efeitos benéficos. Uma melhor compreensão do modo de ação da proteína será “crucial” para a realização de seu potencial clínico, diz Grøntvedt.
Onde os vírus se escondem no corpo humano?
Artigo publicado na British Medical Journal em 04/07/2023, em que pesquisadores americanos afirmam que a questão de como o SARS-CoV-2 persiste no corpo, voltou a focar os cientistas, na questão de onde os vírus persistem nos humanos em geral.
As partículas de vírus, muitas vezes se escondem em “locais imunoprivilegiados” ao redor do corpo humano, às vezes também chamados de locais santuários, que nosso sistema imunológico não monitora ou protege tão de perto, quanto o resto de nossos corpos. Isso inclui cérebro, medula espinhal, útero durante a gravidez, testículos e olhos, para os quais danos causados por células imunes, seriam altamente problemáticos. Os testículos podem abrigar os vírus Zika e Ebola, por exemplo.
Vírus, como influenza e SARS-CoV-2, infectam principalmente o trato respiratório, mas podem se mover para outros lugares. Os vírus influenza podem persistir após a infecção no trato intestinal e nas fezes das pessoas, por meio de secreções ingeridas do nariz e da garganta, ou pelo vírus no sangue. O HIV é um vírus latente que insere seu genoma no DNA das células imunes de uma pessoa, especificamente suas células T e macrófagos. O vírus da hepatite C latente reside no fígado.
Nos últimos 20 a 30 anos, as medições laboratoriais tornaram-se sensíveis o suficiente para captar o RNA viral, fora dos locais conhecidos do santuário.
“Ficamos surpresos ao descobrir que isso era comum no sarampo, seu principal local de persistência é o tecido linfóide”, diz Diane Griffin, microbiologista e imunologista da Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health em Baltimore, Maryland. “Qualquer um que olhar agora encontrará o RNA persistente, provavelmente, após uma infecção aguda pelo vírus”. Tais sinais foram encontrados no sangue, nas articulações, no trato respiratório, nos tecidos gastrointestinais e nos rins.
Alguns vírus podem remover sinais externos de que uma célula está infectada, permitindo que escapem da atenção do sistema imunológico, em locais fora dos santuários convencionais.
O que eles fazem lá?
Vírus inteiros, também chamados de vírions, compreendem RNA ou DNA, cercados por uma capa de proteína. Aqueles que persistem em locais de santuário, podem continuar infectando gradualmente as células ao seu redor. Lá eles sequestram a(s) célula(s) hospedeira(s) para fazer cópias de si mesmos.
Os vírus de RNA, como o vírus da hepatite C e o HIV, podem escapar do controle imunológico e produzir vírions infecciosos, continuamente ao longo da vida do paciente.
Por quanto tempo os vírus podem se esconder?
Varia. A equipe de Griffin também encontrou RNA do sarampo, meses depois do que havia sido reconhecido anteriormente, após a eliminação do vírus infeccioso.
Um baixo nível de atividade imunológica em locais de santuário, geralmente mantém os vírus sob controle, sem matar as células. E, às vezes, especialmente fora dos locais de santuário, o sistema imunológico pode eliminar o vírus, mas deixar seu material genético para trás, para se reproduzir mais tarde, conhecido como vírus “latente”. Por exemplo, os anticorpos no cérebro podem suprimir a produção de RNA viral, sem prejudicar os neurônios infectados.
Existem mais de uma dúzia de vírus que podem se tornar latentes, dos quais o vírus Epstein-Barr, é um dos mais comuns, infectando até 90% da população humana. Após uma infecção inicial por Epstein-Barr, o RNA viral restante pode levar a doença posterior, e disseminação viral assintomática.
Outros vírus latentes incluem herpesvírus de DNA, varicela (catapora) e vírus herpes simplex. A varicela é bem conhecida por se reativar para causar herpes-zóster, e o herpes simples pode causar úlceras nas mucosas e herpes labial, que ajudam os vírus a infectarem um novo grupo de pessoas suscetíveis.
A transmissão pode ocorrer meses ou mesmo anos após a recuperação da doença aguda, potencialmente permitindo a disseminação para novas regiões geográficas. Como um exemplo potencial, em 2021 na Guiné, um sobrevivente do Ebola, teve uma recorrência da doença aguda um ano após a infecção inicial. Isso levou à infecção na comunidade, e desencadeou um “novo” surto. Isso, diz Griffin, é um exemplo de compreensão em evolução sobre o que significa persistência no Ebola, e as possíveis consequências para a saúde pública e a longo prazo.
Ela também aponta que alguns vírus, como o ebola e o zika, não têm uma fase latente conhecida, mas “conhecemos pessoas em que, seis meses após a recuperação, você pega uma nova transmissão de zika ou ebola, ou uma reativação dos sintomas. Isso significa que o RNA completo está lá e pode retomar a produção”.
Diferentes variantes podem se esconder por mais tempo?
Às vezes. Os vírus geralmente evoluem para evitar a indução de respostas imunes inatas, ajudando-os a se replicar e sobreviver por mais tempo dentro das células. Essas são variantes com menor probabilidade de estourar as células, ou que podem limitar ou impedir a expressão de proteínas que os tornam reconhecíveis por anticorpos, ou ambos.
Griffin observa que tais variantes podem não ser tão facilmente transmitidas. Ela destaca a panencefalite esclerosante subaguda, infecção cerebral fatal, que ocorre de sete a 10 anos, após uma infecção por sarampo. “Esse vírus está altamente mutado nessa época”, diz ela. “Existe uma boa resposta imune, mas a resposta imune não é suficientemente boa. Não é capaz de se livrar dessas células.”
Com o SARS-CoV-2, Daniel Chertow, especialista em cuidados intensivos e doenças infecciosas do Centro Clínico dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA em Bethesda, Maryland, encontrou diferenças, dependendo de onde o vírus é encontrado. A partir de amostras de autópsia, sua equipe sequenciou o código genético da proteína spike SARS-CoV-2, que ajuda o vírus a entrar nas células. Normalmente, explica Chertow, o que você encontra nos pulmões é mais ou menos o que você encontra em outros lugares, mas nem sempre foi esse o caso. “Havia uma variante no cérebro distinta, da que encontramos no trato respiratório”, diz ele. “Isso é sugestivo de que esse vírus tem o potencial de ‘evoluir’ em diferentes compartimentos anatômicos”.
Onde o SARS-CoV-2 se esconde?
Isso ainda está sendo investigado. Um estudo descreve autópsias que encontraram vestígios de RNA de SARS-CoV-2 nos gânglios linfáticos, intestino delgado, glândula adrenal, coração e cérebro, persistindo por 230 dias após o início dos sintomas em um caso. Para comparação, em outro artigo, um menino imunocomprometido de 4 anos secretava o vírus influenza em suas fezes por mais de dois meses após a infecção, mas por mais de 18 meses em suas secreções respiratórias.
“Anteriormente, o paradigma era que se tratava predominantemente de um vírus respiratório”, diz Chertow, que liderou o estudo. “Pelo menos em um subconjunto, isso tem potencial para ser um vírus amplamente sistêmico, que pode infectar células e tecidos em todo o corpo, inclusive no cérebro. Também tem o potencial de se replicar nesses diferentes locais”.
A persistência viral causa a Longa Covid?
Alguns estudos associaram o RNA persistente do SARS-CoV-2 com a Longa Covid, conhecida tecnicamente como sequelas pós-agudas da Covid-19 (PASC), embora outros não. Estudos também encontraram RNA viral no sangue de pessoas com quadros mais graves de Covid-19, sugerindo que a infecção se espalhou sistemicamente, e esse é um dos vários fatores que podem ajudar a prever a PASC. No entanto, ainda não está claro o quão importante é esse RNA viral quando comparado com a inflamação, a autoimunidade ou a possibilidade de que O SARS-CoV-2 reativou infecções latentes com outros vírus, como o Epstein-Barr, por exemplo.
Griffin diz que é provável que a Longa Covid seja, na verdade, mais de uma doença, com múltiplos fatores contribuintes. Quase sempre você pode encontrar RNA viral na Covid-19 aguda, diz ela, mas apenas algumas pessoas têm alguma consequência disso a longo prazo, que é “uma das características intrigantes”. No entanto, ela acredita que a ligação entre o RNA viral e a Longa Covid, “provavelmente será muito importante”.
Chertow acrescenta: “Entre as diferentes hipóteses sobre quais podem ser os fatores subjacentes às manifestações clínicas da Longa Covid, a persistência viral está no topo dessa lista”.
E quanto às outras síndromes pós-virais?
Vários vírus, incluindo parvovírus B19 e Epstein-Barr, foram associados ao desencadeamento de encefalomielite miálgica (síndrome da fadiga crônica ou ME/CFS), uma infecção que pode levar a essa síndrome em particular”.
É difícil separar conexões com vírus persistentes. “Temos uma grande vantagem com a Longa Covid, pois temos uma compreensão muito melhor do vírus, e temos muitas pessoas para estudá-los”, diz ela. “Podemos esperar que toda essa atenção resulte em um melhor entendimento que possa ser aplicado a essas outras síndromes”.
Outro desenvolvimento positivo são os holofotes agora voltados para os reservatórios de vírus, por causa da pandemia. “Essa área não tem recebido muita atenção até agora”, diz Griffin. Em sua opinião, a pesquisa sobre SARS-CoV-2, provavelmente ensinará à humanidade sobre vírus mais antigos, particularmente o papel do RNA persistente.
Novas vacinas de COVID-19 estão chegando, quem deve tomá-las?
Artigo publicado na Nature em 29/06/2023, em que pesquisadores americanos afirmam que alguns países que estão lançando vacinas atualizadas, avaliam se devem restringi-las a indivíduos de alto risco.
Confrontados, mais uma vez, com o declínio da imunidade contra o SARS-CoV-2, as autoridades de saúde de todo o mundo, planejam lançar vacinas de reforço nos próximos meses. Mas essas campanhas de incentivo podem não ter a mesma abordagem dos anos anteriores.
Agora que a emergência global da COVID-19 acabou e as infecções diminuíram, as autoridades estão repensando quem deve receber a vacina e quando. Alguns países já restringiram o acesso aos reforços atuais, para que as mesmas estejam disponíveis apenas para pessoas com alto risco de doença grave ou morte, e várias nações sugeriram que os reforços atualizados lançados nos próximos meses, serão reservados para indivíduos vulneráveis.
As autoridades de saúde observam que muitas pessoas ainda estão protegidas contra doenças graves por infecção anterior, vacinação ou ambas. Essa proteção, combinada com a fadiga pandêmica, e um nível relativamente baixo de hospitalizações e infecções, “nos colocou em uma era diferente e precisamos de abordagens diferentes”, diz a Dra. Annelies Wilder-Smith, vacinologista da Organização Mundial da Saúde (OMS) em Genebra, Suíça.
Mas alguns países afirmam que os reforços devem ser administrados a quase todas as faixas etárias, e alguns cientistas argumentam, que amplas campanhas de vacinação podem ajudar a proteger pessoas vulneráveis.
Imunidade enfraquecida
Desde o final de 2022, muitos países oferecem reforços 'bivalentes', que visam tanto a cepa original do coronavírus SARS-CoV-2, quanto uma cepa Omicron inicial. Essas vacinas protegem contra doenças graves e mortes, mas o aumento da imunidade que conferem diminui rapidamente: dados dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA mostram, que a proteção contra hospitalização caiu de 62% nos primeiros 2 meses após a vacina e para 24% após 4 meses.
Para aumentar a imunidade, antes de um pico previsto de infecções durante o inverno no Hemisfério Norte, as autoridades estão se preparando para lançar outra campanha de reforço. Os fabricantes de vacinas estão preparando uma vacina 'monovalente' atualizada, visando uma única subvariante Omicron recente. Espera-se que essa subvariante seja mais semelhante à cepa circulante, quando as vacinas estiverem sendo lançadas, do que às cepas visadas pela vacina bivalente do ano passado.
Mas o entusiasmo do público está diminuindo junto com a imunidade: a aceitação de cada reforço sucessivo diminuiu. Apenas cerca de 17% das pessoas nos Estados Unidos receberam uma vacina bivalente e cerca de 14% das pessoas nos países da União Europeia, receberam um segundo reforço. Essa taxa de aceitação morna, e seu potencial para afetar as campanhas de vacinação contra outras doenças, como a poliomielite, desempenhou um papel importante em como as autoridades planejam a próxima campanha de reforço, diz Wilder-Smith.
“O fator medo se foi”, diz ela. “Você precisa ser inteligente como formulador de políticas públicas com recursos limitados, sobre como maximizar o impacto do reforço da COVID-19.”
Trazendo a imunidade de volta
Com base nesses fatores e na trajetória atual da pandemia, um subgrupo da OMS recomendou em março, que grupos de alto risco, como idosos e profissionais de saúde, continuem recebendo reforços rotineiramente. Mas as diretrizes não recomendam reforços de rotina para adultos saudáveis com menos de 60 anos que já receberam um reforço, observando os “retornos de saúde pública comparativamente baixos”.
As diretrizes também não endossam totalmente as vacinas de COVID-19 para crianças saudáveis, incluindo aquelas que ainda não foram vacinadas. O benefício da vacina para as crianças, diz a OMS, é "substancialmente menor", do que o benefício de outras vacinas infantis, como contra o sarampo.
Embora as autoridades de saúde tenham afirmado repetidamente a segurança das vacinas de reforço do COVID-19, as doses extras são “de baixo risco e baixo benefício para pessoas saudáveis”, diz Paul Offit, pediatra e especialista em vacinas do Hospital Infantil da Filadélfia, na Pensilvânia. Oferecer a vacina a uma população mais ampla do que o necessário não apenas desperdiça recursos, argumenta ele, mas também corre o risco de minar as vacinas contra influenza, que são muito mais claramente benéficas para todas as faixas etárias em comparação com o reforço do COVID-19.
Somente maiores de 50 anos
Algumas nações já levaram esse pensamento a sério. Em fevereiro, por exemplo, as autoridades do Reino Unido pararam de oferecer reforços a pessoas saudáveis com menos de 50 anos. Muitos outros países da Europa, incluindo França e Suécia, têm restrições semelhantes à distribuição de reforços, e provavelmente seguirão o mesmo caminho para os reforços monovalentes de outono.
Por outro lado, as autoridades americanas continuaram a oferecer reforços para quase todos, incluindo crianças de seis meses ou mais. Ainda não está claro se o CDC recomendará a vacina monovalente para todos; a agência emitirá uma decisão nos próximos meses. Na mesma linha, as autoridades japonesas anunciaram um plano para oferecer outro reforço entre setembro e dezembro, para pessoas saudáveis com idade acima de cinco anos, e potencialmente todos os anos.
Especialistas em saúde dizem que tal programa tem mérito. Com essa abordagem, "você reduz a probabilidade de espalhar a infecção para entes queridos", diz Ofer Levy, vacinologista do Hospital Infantil de Boston, em Massachusetts. “Você pega infecções que poderiam ser moderadas e as tornam leves. Você pega algo que teria sido grave e com risco de vida, e o torna leve a moderado”.
Embora as diretrizes da OMS estipulem que crianças e adultos jovens saudáveis estão entre os grupos de menor prioridade para a vacinação contra a COVID-19, Wilder-Smith diz que as abordagens japonesa e americana são razoáveis, porque as vacinas fornecem algum benefício, mesmo que tenha uma curta duração.
Não é a Gripe
Os planos para lançar reforços atualizados em toda a população a cada outono, ecoariam os programas de vacinação contra a gripe, que também é recomendado para a maioria das crianças e adultos. Mas alguns cientistas argumentam que o paralelo é injustificado porque, ao contrário da vacina contra a gripe, as vacinas contra a COVID-19 até agora forneceram proteção robusta contra doenças graves e mortes, em várias variantes do SARS-CoV-2.
Todas essas recomendações dependem de o vírus continuar a evoluir da mesma forma que nos últimos 18 meses. “Desde a variante Omicron, houve uma evolução mais linear de novas variantes que estão ligadas ao Omicron original”, diz David Ho, virologista do Columbia University Irving Medical Center, na cidade de Nova York. “Mas não podemos antecipar o que não sabemos, pode haver uma variante surpresa que surja nos próximos meses”.